Cetuximab is a monoclonal antibody directed against EGFR which is overexpressed in most of the human solid tumors. As an effective clinical therapy for patients with wild-type KRAS, Cetuximab blocks EGFR mediated proliferative signaling on basis of the strong binding affinity to EGFR. In the first part of the research, we described the development of Cet-Grab which has a strong affinity to VEGFA, PlGF, and EGFR. VEGF decoy receptor VEGF-Grab, the earlier version of Cet-Grab, was limited its wider application due to insufficient tumor localization. To achieve tumor-specific vascular disruption, we adopted Cetuximab and generated Cet-Grab by biochemical fusion of Cetuximab and VEGF-Grab. Compared to VEGF-Grab, Cet-Grab showed effective anti-proliferative potential by inhibiting EGFR-mediated signaling. Moreover, Cet-Grab specifically localized around tumor region and resulting in improved anti-angiogenic potential in A431 xenograft mouse model. First part of the study could provide an insight for designing multi-paratopic Fc-fusion protein and highlights the efficiency of tumor-specific localization of angiogenic inhibitor. In the second part of the research, we suggested L-ascorbic acid as the partner of Cetuximab in abrogating Cetuxi-mab resistance caused by mutant KRAS. The treatment of L-ascorbic acid to mutant KRAS human colon cancer cell lines synergistically induced cellular death with Cetuximab in a SVCT-2 (Sodium-dependent Vit-amin C Transporter 2) dependent manner. Consistently, substantial tumor regression was observed under the treatment of L-ascorbic acid with Cetuximab in mice bearing SVCT-2 positive, Cetuximab resistant colon cancer cells. Interestingly, treatment of L-ascorbic-acid with Cetuximab-induced both apoptotic and necrotic cell death which is accompanied by the inactivation of RAFs and activation of the ASK-1-p38 pathway. These results demonstrate that the Cetuximab resistance in patients with mutant KRAS could be overcome by the combined treatment of L-ascorbic acid and Cetuximab in an SVCT-2 dependent manner.
Cetuximab은 암세포 표면에 과발현되는 수용체 EGFR에 결합하는 표적항암제로 대장암을 비롯한 여러 암에서 사용되고 있는 약물이다. 이 연구의 첫 번째 부분에서는 선행연구를 통하여 개발된 혈관신생억제제, VEGF-Grab의 효능을 극대화하고, 암 특이적으로 혈관을 억제하기 위하여 Cetuximab과 VEGF-Grab을 결합시켜 개발한 Cet-Grab에 대해 서술하였다. Cet-Grab은 VEGF-Grab과 비교하면, Cetuximab으로부터 기인하는 추가적인 세포사멸 효과를 가질 뿐만 아니라, 자궁암 이종이식 모델에서 종양 주변에 국한된 분포 및 혈관 억제효과를 보였다. 다음으로 이 연구의 두 번째 부분에서는 Cetuximab에 저항성을 가진 대장암 환자에 대하여 아스코르브산을 이용한 병용치료법을 제시하였다. 대장암 세포주와 이를 이용한 이종이식 모델에서, SVCT-2 (아스코르브산 수송단백질)의 발현 정도에 따라 Cetuximab과 아스코르브산의 병용처리요법이 상승효과를 보이며, 이를 통해 KRAS 돌연변이로 인해 발생된 Cetuximab 저항성을 극복할 수 있음을 밝혔다. 이 결과들은 종양 특이적인 혈관 억제의 효율성과 생체 표지자 개발의 중요성을 강조함에 크게 기여할 수 있을 것이다.
