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Studies on the p90RSK-UBR5 pathway in miRNA-mediated gene silencing = miRNA에 의한 유전자 발현 조절과정에서 p90RSK-UBR5 경로에 대한 연구
서명 / 저자 Studies on the p90RSK-UBR5 pathway in miRNA-mediated gene silencing = miRNA에 의한 유전자 발현 조절과정에서 p90RSK-UBR5 경로에 대한 연구 / Jin Hwa Cho.
저자명 Cho, Jin Hwa ; 조진화
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2017].
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초록정보

MicroRNAs (miRNAs) are small, noncoding RNAs that post-transcriptionally regulate gene expression. For example, miRNAs repress gene expression by recruiting the miRNA-Induced Silencing Complex (miRISC), a ribonucleoprotein complex that contains miRNA-engaged Argonaute (Ago) and the scaffold protein GW182. Recently, ubiquitin-protein ligase E3 component N-recognin 5 (UBR5) has been identified as a component of miRISC. UBR5 directly interact with GW182 proteins and participates in miRNA silencing by recruiting downstream effectors, such as the translation regulator DEAD-box helicase 6 (DDX6) and transducer of ERBB2,1/2,2 (Tob1/2), to the Ago-GW182 complex. However, the regulation of miRISC-associated UBR5 remains largely elusive. In the present study, I showed that UBR5 down-regulates the level of TNF receptor associated factor 3 (TRAF3), a key component of Toll-like receptor signaling, via the miRNA pathway. I further demonstrated that p90 Ribosomal S6 Kinase (p90RSK) is an upstream regulator of UBR5. p90RSK phosphorylates UBR5 at Thr637, Ser1227, and Ser2483, and this phosphorylation is required for the translational repression of TRAF3 mRNA. Phosphorylated UBR5 co-localized with GW182 and Ago2 in cytoplasmic speckles, which implies that miRISC is affected by phospho-UBR5. Collectively, these results indicated that the p90RSK-UBR5 pathway stimulates miRNA-mediated translational repression of TRAF3. My work has added another layer to the regulation of miRISC.

마이크로 RNA는 21-25개의 뉴클레오타이드로 이루어진 단백질을 암호화 하지 않는 작은 RNA이다. 마이크로 RNA는 자신의 염기서열과 부분적으로 상보적 결합을 할 수 있는 RNA에 결합함으로써 특정 유전자의 발현을 억제하는 역할을 한다. 마이크로 RNA가 유전자의 발현을 억제하기 위해서는 마이크로 RNA에 의해 유도되는 침묵복합체가 필요하다. 이 침묵복합체는 Agonaute (Ago)와 GW182 단백질로 구성되어 있으며, 이 두 개의 단백질을 중심으로 다양한 단백질들이 추가적으로 결합할 수 있다. 최근 UBR5가 이 침묵복합체를 이루는 또 하나의 단백질로 밝혀졌다. 이 연구에 의하면, UBR5는 GW182와 직접 결합함으로써 GW182-Ago 복합체로 DDX6, Tob1/2와 같은 하위 단백질들이 모일 수 있게 하고, 이를 통해서 마이크로 RNA가 특정 유전자의 발현을 억제할 수 있도록 하는 역할을 한다. 하지만, UBR5를 포함하는 침묵복합체 (UBR5-침묵복합체)에 대한 연구가 거의 되어 있지 않았고, UBR5-침묵복합체의 조절기작과 이 침묵복합체가 조절하는 특정 유전자 세트에 대해서도 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 UBR5-침묵복합체가 TRAF3의 발현을 억제하고 있으며, 이를 통해 TLR 신호 전달 경로를 조절한다는 사실을 규명하였다. 더불어 p90RSK가 UBR5의 Thr637, Ser1227, Ser2483 장기를 직접 인산화하며, 이 인산화는 UBR5가 GW182와의 결합을 조절하며, TRAF3는 물론 let-7 마이크로 RNA가 조절하는 KRAS의 발현을 조절하는 것을 통해 p90RSK가 UBR5-침묵복합체의 상위 조절자라는 사실을 규명하였다. 또한 인산화된 UBR5가 세포질내의 GW182, Ago, 그리고 DDX6와 함께 위치하고 있음을 확인하였다. 이러한 사실을 통해, 본 연구는 p90RSK-UBR5 신호 전달 경로가 마이크로 RNA-UBR5-침묵복합체에 요구되며, p90RSK-UBR5 신호 전달 경로가 TLR 신호 전달 경로를 음성적으로 조절한다는 사실을 규명하였다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DBS 17025
형태사항 vi, 84 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 조진화
지도교수의 영문표기 : Yeon-Soo Seo
지도교수의 한글표기 : 서연수
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 생명과학과,
서지주기 References: p. 79-83
주제 UBR5
miRNA
p90RSK
phosphorylation
TRAF3
Argonaute
post-translational modification
toll-like receptor
UBR5
마이크로 RNA
p90RSK
인산화
TRAF3
Argonaute
번역 후 변형
TLR
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