To effectively overcome various problems of drug development process, it is very important to obtain struc-turally diverse & novel scaffolds at the discovery stage. Although the high-throughput screening technology has been widely used for this purpose, it consumes a lot of cost and time with the increased size of a screening library. Therefore, some rational approaches such as structure-based drug design have attracted considerable attention from research groups. Herein, we focused on the development of small molecule inhibitors against 4 biological targets directly or indirectly connected to cancer. First of all, in order to find potent CYP1A2 inhibitor based on natural products, we have developed an efficient method through a palladium-catalyzed C-H activation/carbonylation and consequently identified a frutinone A derivative having a 2-fold higher potency. Moreover, a variety of structure-based drug design techniques which contain de nove design, fragment linking and structure-based virtual screening, efficiently provided both novel $IKK \beta$ inhibitors with an anti-inflammatory effect in cellular levels and potent $GSK3 \beta$ inhibitors with high selectivity for broad kinases. Finally, structure-based virtual screening and docking studies have shown that coumarin scaffold can serve as a new template for the development of fluorescent ALK inhibitors. Taken together, we expect that structure-based drug design could offer us a promising opportunity for discover structurally diverse and novel compounds as a starting point for drug development.
신약 개발 과정 중에 도출될 수 있는 다양한 문제점들을 효율적으로 극복하기 위해서는 연구 초기 단계에 다양하며 신규한 구조군을 다수 확보하는 것이 매우 중요하다. 이를 위해 고효율 약효검색 기술이 보편적으로 사용되고 있으나, 검색을 위한 라이브러리 수가 증가됨에 따라 약물 개발에 소요되는 비용 및 시간이 급격하게 늘고 있다. 따라서, 최근에는 이를 보완하기 위해 표적 구조에 기반한 약물 설계법이 주목 받고 있다. 본 연구는 암과 직간접적으로 연관이 있는 4가지 표적 단백질들을 효과적으로 저해할 수 있는 저분자 화합물들의 개발을 목표로 하였다. CYP1A2 효소에 대한 억제능을 보유한 프루티논 A 의 경우 기존 합성법들의 문제를 극복하기 위해 새로운 반응법을 개발 하였고, 도킹 연구를 병행하여 기존 대비 약효가 2배 개선된 유도체를 발굴할 수 있었다. 또한 디 노보 디자인, 프래그먼트 링킹 및 구조기반 가상 검색법 등의 다양한 구조기반 설계법을 적용하여 세포 수준에서 항염증 약효를 보유한 $IKK \beta$ 저해제를 발굴할 수 있었으며, 또한 다른 키나아제 패널들에 대해 매우 높은 선택성을 가지는 $GSK3 \beta$ 저해제와, 형광을 나타내는 큐마린 구조 기반의 새로운 ALK 저해제 약물도 도출할 수 있었다. 이처럼 구조기반 약물 설계법의 적용은 신약개발의 출발점이 되는 다양하고 신규한 화합물 골격들을 효율적으로 확보할 수 있는 유용한 방법론이 될 것으로 기대한다.
