Prostaglandin $E_2 (PGE_2)$ is a key inflammatory mediator governing tissue regeneration, but its chronic activation can also trigger carcinogenesis. Despite its importance, the downstream effectors of $PGE_2$ have remained unclear. Here we show that Yes-associated protein (YAP), a downstream transcriptional co-activator of the Hippo pathway, mediates and amplifies $PGE_2$ function both during tumorigenesis and during regeneration following colitis. $PGE_2$ -induced phosphorylation of CREB transcriptionally activates YAP, which in turn transcriptionally activates cyclooxygenase 2 (COX-2) and EP4, thereby completing a positive feedback loop connecting $PGE_2$ and YAP. Interrupting this loop by YAP gene deletion increases the severity of DSS induced colitis and antagonizes the ability to reverse colitis through manipulations to in-crease colon $PGE_2$ (e.g. genetic ablation of 15-PGDH). Conversely, genetic activation of YAP (by Sav1 gene knockout) synergizes with 15-PGDH gene knock out and in combination induces colon tumors in mice, with tumor development strictly dependent on both intact activity of YAP and of cyclooxygenase. Finally, $PGE_2$ and YAP levels are positively correlated in both sporadic human colon cancers and in human colitis-associated cancers. Our findings thus identify a key role of YAP in amplifying and transducing $PGE_2$ signaling in colon repair and in colon tumorigenesis.
프로스타글란딘 $E_2 (PGE_2)$ 는 대표적인 염증성 에이코사노이드(eicosanoid)로 잘 알려져 있다. 최근 $PGE_2$ 가 대장의 조직재생 및 대장암 발생에 큰 영향을 준다고 연구결과가 발표 되었으며, $PGE_2$ 의 생성을 억제하는 비스테로이드 항염증제 NSAID (Nonsteroidal anti-inlammatory drug)가 대장암 발생을 억제한다는 많은 보고들이 있다. 하지만 기존의 입증된 $PGE_2$ 의 중요한 기능에도 불구하고, $PGE_2$ 의 최하위 전달자가 아직까지 명확하게 밝혀지지 않는 실정이다. 대장 조직재생 및 대장암 발생에 Hippo 신호 체계의 최하위 전달자인 YAP이 중요한 역할을 한다고 많은 선행 연구 결과들 보고 되어져 있다. 예를 들면, 대장 조직에서 YAP을 제거된 ($YAP^{fl/fl}$ ;villin-cre) 마우스에 염증에 의한 대장 조직재생(colon regeneration)이루어지지 않는다고 보고되었다. 또한 흥미롭게도 이러한 마우스에서 대장암 발생이 억제 된다고 보고된 바가 되었다. 따라서 본 연구단은 $PGE_2$ 와 YAP의 상관관계를 조사하고, 최종적으로 대장 조직재생 및 대장암 발생 조절의 대한 연구를 수행하였다, 본 연구진은 In vitro 단계에서는 $PGE_2$ 와 YAP을 상호조절 하는 Positive feedback 기전을 확인 하였으며, In vivo 단계에서 Hippo pathway genetic mutation mouse을 통하여 Positive feedback 기전이 적용되는지 확인 하였다. 마지막 단계로는 두 종류의 대장암 환자의 조직에서 Positive feedback 기전이 환자에서도 동일하게 적용되는 현상을 관찰 하였다. 따라서 본 연구단은 대장 조직 재생 과 대장암화에 YAP과 $PGE_2$ 신호전달의 Positive feedback이 중요한 역할을 한다고 제시할 수 있다.
