Renal tubulointerstitial fibrosis (TIF) is the final step of various renal injuries leading to chronic kidney disease. The mammalian Hippo-Salvador signaling pathway has been implicated in the control of cell proliferation, cell death, tissue regeneration, and tumorigenesis. However, the role of the mammalian Hippo pathway in TIF development has not been investigated. Here, I report that the Hippo-Salvador pathway plays a role in TIF development. An in vitro study using renal tubular cells, HK-2 cells, showed that SAV1 deficiency led to the increase of activity of YAP/TAZ, which induced the expression of $TGF-\beta 2$ and $TGF-\beta$ receptor II. Furthermore, SAV1 deficiency led to an induction of pro-fibrotic or EMT marker genes, mediating the increase of YAP/TAZ activity. Collectively, these results suggest that the Hippo pathway plays a role in the pathogenesis of TIF, and targeting this pathway may be a therapeutic strategy for reducing TIF.
신세뇨관 간질성 섬유증은 만성신장질환으로 이어지는 다양한 신장 질병의 최종적인 증상이다. Hippo 신호전달과정은 세포 분열과 세포 죽음, 조직 재생, 그리고 암 발생에서 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 하지만 신세뇨관 간질성 섬유증에서의 Hippo 신호전달의 역할은 아직 연구되어 있지 않다. 본 학위논문에서는 신세뇨관 간질성 섬유증에서의 Hippo 신호전달의 역할을 제시하고 있다. 신세뇨관 세포인 HK-2 세포를 이용하여, SAV1의 결핍이 YAP/TAZ의 활성도를 증가시켜 $TGF-\beta 2$와 $TGF-\beta$ 수용체 II의 발현을 유도시키는 것을 보였다. 그리고 SAV1의 결핍은 YAP/TAZ의 활성도 증가를 통해 전섬유증 또는 EMT 관련 유전자들의 발현을 유도하였다. 이러한 결과를 종합하여, Hippo 신호전달과정은 신세뇨관 간질성 섬유증의 발병에서 중요한 역할을 하며, 이러한 신호전달과정의 조절은 신세뇨관 간질성 섬유증을 완화시키기 위한 치료책이 될 수 있을 것이다.
