Limb movement is an essential component for animal behavior and any problem therein lead to severe motor defects. As the level of complexity, limb movements can be separated in two categories: locomotion and skilled movement. First, locomotion is a patterned movement involving rhythmic muscle activities. Neuroanatomical knowledges about the locomotion have been well determined as the central pattern generator in the spinal cord which provide neural activities to make rhythmic movements. However, in the field of clinical neurology, there are many locomotor disorders in which etiology remains unclear. In this study, we focused on the sensory ataxia which is a rare movement disorder involving progressive gait abnormality with the loss of sensory functions. Based on the report that a mutation of RNF170 gene causes autosomal-dominant sensory ataxia in humans, we examined that the loss of RNF170 lead to the ADSA-like phenotype. The elimination of RNF170 protein in mouse model cause age-dependent gait abnormality featured as disrupted synchronization of diagonal limb movements and modulation of step sequences, and the loss of sensory faculties such as proprioception and thermal nociception. Remarkably, as the consequence of the loss RNF170 function as degradation of IP3R1 proteins, the level of IP3R1 expression was increased in the spinal cord and cerebellum, not in the cerebral cortex. These result suggests that the neural mechanism in the sensory ataxia is linked with the loss of endogenous RNF170 functions in particular nervous tissues associated with locomotor control. Second, skilled limb movement is a motor program comprised with action patterns to achieve specific goals such as reaching and grasping. The cerebellum has been known to have a key role in adaptive control of skilled limb movement via thalamic projections, however its functional identity is remained unclear. To address this issue, we examined the question how cerebellar output signal is processed in the thalamus associated with the functional connections with other motor circuits during motor behaviors. Using optogenetics, we found that the cerebello-thalamic signals activate muscular activities only when the subject is in moving, not in resting conditions. Remarkably, the degree of muscular activities induced by the cerebello-thalamic signals also can be modulated by the activity of cortico-thalamic circuits. This result suggests the thalamus does not just transfer cerebellar motor signals, but can modulate the intensity of relevant muscle activities via cortico-thalamic pathway.
팔과 다리의 적절한 움직임은 인간을 포함한 동물들의 운동 능력에 필수적인 요소이다. 동물들은 팔다리의 움직임을 통해 대부분의 행동을 수행하며, 따라서 팔다리 움직임의 문제는 동물들의 운동 수행 능력에 심각한 저하를 초래한다. 팔다리의 움직임은 그 복잡도에 따라 비교적 단순한 이동운동(locomotion)과 보다 복잡한 숙련된 움직임(skilled movement)의 두 가지로 구분할 수 있다. 본 연구에서는 이러한 두 가지 요소에 대하여 각각 분자생물학 및 신경학적 접근 방식을 통해 팔다리 움직임의 조절 기전을 규명하였다.
이동운동은 보행, 수영, 날갯짓과 같이 팔다리가 일정한 리듬으로 반복적으로 움직이는 행동들을 말한다. 동물들은 움직이는 도중에 실시간으로 전달되는 감각정보들을 활용하여 지형이나 장애물과 같이 변화하는 환경에 따라 그에 적합한 운동 패턴을 만들어낸다. 만약 감각정보의 전달에 문제가 있는 경우 적절한 운동패턴을 만들어내지 못하여 이동운동에도 장애가 생기게 되는데, 이를 감각성 운동실조증(sensory ataxia)이라고 한다. 감각성 운동실조증은 다양한 원인으로 나타날 수 있는데, 그 중에서도 RNF170 유전자의 돌연변이로 인해 나타나는 ‘상염색체 우성 감각성 운동실조증(autosomal-dominant sensory ataxia, ADSA)’은 그 희귀성으로 인해 현재까지 연구가 미흡하다. ADSA는 RNF170 유전자의 과오돌연변이(missense mutation)로 인해 유발된다고 알려져 있으나, 이 돌연변이가 RNF170 유전자의 기능에 어떠한 영향을 미쳤는지는 아직까지 밝혀지지 않았다. 본 연구에서는 ADSA의 치료 기전을 밝히는데 기여하기 위하여, RNF170의 기능과 감각성 운동실조증 발병의 연관성을 규명하고자 하였다. RNF170 유전자 결핍 생쥐 모델을 활용하여 RNF170 유전자의 기능 상실이 감각성 운동실조증 발병과 연결되는지를 실험하였으며, 그 결과 RNF170 유전자 결핍 생쥐들이 ADSA 환자와 같은 형태의 증상을 나타냄을 확인하였다. 또한 분자생물학적 관점에서 소뇌와 척수 조직의 IP3R1 단백질 발현량이 대조군에 비해 증가되어 있음을 확인하였으며, 이는 정상적인 상태에서 IP3R1을 소거하는데 기여하는 RNF170의 기능이 제거됨으로써 나타나는 병리적인 현상으로 예상된다. 이러한 결과는 RNF170의 기능 결핍이 감각성 운동실조증의 발병에 주요한 역할을 하고 있으며, 특히 소뇌와 척수 조직에서 RNF170의 정상적인 기능 회복이 ADSA의 치료를 위한 주요 목표가 될 수 있음을 시사한다.
숙련된 움직임은 여러 신경회로를 통한 정교한 신경활동 조절을 통해 이루어진다. 숙련된 팔의 움직임에서는 소뇌-운동시상핵-대뇌피질로 연결되는 신경회로가 주요한 기능을 하고 있음이 알려져 있으나, 이 회로가 팔을 움직임을 조절하는 과정에서 어떠한 방식으로 신경신호가 전달되고 있는지에 대해서는 밝혀진 바가 없다. 본 연구에서는 이 질문을 해결하기 위하여 깨어있는 생쥐에서 소뇌-운동시상핵 신경회로를 선택적으로 조절함으로써 팔의 움직임이 어떻게 조절되는지를 관찰하였다. 그 결과 소뇌-운동시상핵 회로는 생쥐가 움직이고 있는 상태에서만 특이적으로 팔의 움직임을 조절할 수 있음을 발견하였고, 이는 ‘운동성 진전증’이 소뇌-운동시상핵 회로의 이상으로 인해 유발될 수 있다는 이전 결과와 일치함을 확인하였다. 다음으로 소뇌-운동시상핵 회로가 운동 상태에 따라 특이적으로 팔의 움직임을 조절하는 신경학적 기전을 밝히기 위하여, 소뇌-운동시상핵 회로 외에 시상핵의 신경활동을 조절할 수 있는 또 다른 신경회로인 대뇌-운동시상핵 회로를 동시에 조절하였을 때 팔의 움직임이 나타나는 정도를 관찰하였다. 그 결과 흥미롭게도 대뇌-운동시상핵 회로와 소뇌-운동시상핵 회로가 동시에 조절될 때에만 특이적으로 팔의 움직임이 크게 나타남을 확인하였다. 이러한 결과를 소뇌-운동시상핵-대뇌 회로가 어떠한 방식으로 팔의 움직임을 조절하는가를 밝힘과 동시에, 운동성 진전증의 치료를 위한 신경학적 기전을 제시한다는 점에서 임상적 의의가 있다.
