Adhesives play important roles in industrial fields such as electronics, architectures, energy plantation, and others. However, adhesives used for medical purpose are rather under-developed compared with those used in industry and consumer products. One key property required for medical adhesives is to maintain their adhesiveness in the presence of body fluid. Moreover, hemostasis of unexpected bleeding frequently occurred in surgical procedures that causes early death by trauma or infectious complications is a challenging issue. Although hemostatic materials are being extensively developed, arresting perioperative bleeding of patients with medical, surgical, or combined factor-related bleeding problems is a difficult task.
The first part (Chapter 2), we report an entirely new class of medical adhesives called TAPE; this is produced by intermolecular hydrogen bonding between a well-known polyphenol compound, tannic acid, and poly(ethylene glycol). The preparation method of TAPE is extremely easy, forming a few liters at once by just the simple mixing of the two compounds without any further chemical synthetic procedures. TAPE shows a 250% increase in adhesion strength compared with fibrin glue, and the adhesion is well maintained in aqueous environments. It is demonstrated that TAPE is an effective hemostatic material and a biodegradable patch for detecting gastroesophageal reflux disease in vivo. Widespread use of TAPE is anticipated in various medical and pharmaceutical applications such as mucoadhesives, drug depots, and others, because of its scalability, adhesion, and facile preparation.
The second part (Chapter 3, 4), we show a novel design principle of hemostats for delayed hemostasis by instantly forming blood protein barriers. We unexpectedly observe that chitosan-catechol spontaneously formed porous membranes in blood plasma and then, blood protein barriers are formed by interactions of chitosan-catechol and blood proteins. Through this mechanism of barrier formation on hemorrhaging sites, chitosan-catechol materials arrest the bleeding rapidly. We carried out to determine the hemostatic efficacy of chitosan-catechol hemostatic material in normal rat model and heparinized swine model. A study on thromboelastography of actual clinical cases also imply that successful hemostasis caused by complexation of chitosan-catechol and blood proteins. Our results demonstrate that these chitosan-catechol hemostatic materials robustly arrest the bleeding for all patients regardless of their medical history and safely use in surgical procedures.
지난 수십 년간 의학의 눈부신 발전과 함께 다양한 의료용 지혈제가 개발되었다. 현재 사용되고 있는 의료용 지혈제는 시아노아크릴레이트 지혈제 (cyanoacrylates), 피브린 글루 (fibrin glue), 그리고 젤라틴에 기반한 지혈제 (gelatin-based hemostatic agents), 그리고 제올라이트(zeolite)와 같은 그레뉼화 무기질 (granulated minerals) 지혈제 등이 있다. 시아노아크릴레이트계 지혈제는 조직 접착력이 우수하지만, 분해되면서 포름알데히드 (formaldehyde)를 발생시켜 체내 독성을 일으키고 분해되는 데에 오랜 시간이 걸려 상처 봉합, 외과수술 후 피부 봉합용으로만 제한적으로 사용되고 있다. 지혈제, 문합보조제 등으로 많이 사용되는 피브린 글루는 혈액 응고 성분을 이용한 의료용 지혈제로써 생체적합성은 우수하지만 접착력이 약하고 HIV, 간염 바이러스 등 감염의 위험이 있다. 젤라틴 기반의 지혈제는 다루기 편리하고 생체적합성이 우수하지만, 접착력이 약하고 생물체로부터 얻어지기 때문에 역시 감염의 위험성이 있다. 그레뉼화 무기질 지혈제에는 제올라이트가 많이 사용되는데, 급박한 지혈을 위해 군용으로 많이 사용되고 지혈 후 제거해야 하고, 지혈하면서 발열반응을 일으켜 화상의 위험이 있다. 이러한 기존의 지혈제의 단점을 보완할 새로운 지혈제의 개발이 필요하다.
본 연구에서는 자연계에 널리 분포하고 있는 접착 소재를 모방하여 생체친화적이고 수분이 많은 체내에서도 우수한 접착력을 보이는 의료용 지혈제를 개발하고, 이를 실제 생의학적 분야에서의 응용 연구를 수행하였다.
첫 번째, 자연계 식물에서 흔히 발견할 수 있는 폴리페놀의 한 종류인 탄닌산 (Tannic acid, TA)을 이용하여 기존의 의료용 지혈제와는 완전히 다른 새로운 종류의 의료용 지혈제를 개발하였다. 탄닌산은 생체친화적 고분자인 폴리에틸렌글리콜 (Poly(ethylene glycol), PEG) 과 수소결합을 이루어 수분환경 내에서도 우수한 접착력을 가지는 지혈제를 형성하였다. 이 지혈제를 탄닌산과 폴리에틸렌글리콜의 영문명을 본 따 TAPE (Tannic Acid & Poly(ethylene glycol))라고 명명하고, 형성 메커니즘, 물리적 특성, 생의학적 응용 가능성에 대해 연구하였다. TAPE는 탄닌산 용액과 폴리에틸렌글리콜 용액을 단순히 섞어 형성되기 때문에 제조방법이 매우 간단하고, 수 리터에 이르는 대용량을 손쉽게 제조할 수 있어 산업적 이용가치가 매우 높다. 또한 두 물질 모두 FDA 승인을 받은 물질이어서 곧바로 상용화가 가능하다. 본 연구를 통하여, TAPE가 기존에 상용화된 피브린 글루 보다 접착력이 우수할 뿐만 아니라, 수분이 많은 환경에서도 접착력을 잘 유지한다는 것을 확인하였다. 또한, TAPE는 생체친화적이기 때문에 고부가 가치 산업인 의료용 지혈제로써 매우 적합한 조건을 갖추었다고 판단하여, 그 가능성을 확인하는 동물실험을 수행하였다. 지혈용 지혈제로써 응용가능성을 확인하고자 간 출혈 동물 모델에 적용하여 TAPE가 피브린 글루 보다 지혈 효능이 우수한 것을 확인하였고, TAPE에 형광염료를 로딩하여 역류성식도염을 진단하는 실험을 진행하여 진단용 지혈제로써의 가능성뿐만 아니라 약물전달체로도 응용할 수 있음을 확인하였다.
두 번째, 바다 속에서도 강력한 접착력을 나타내는 홍합 접착력의 주요 성분인 카테콜 (catechol)을 생체친화적 고분자인 키토산 (chitosan)에 도입한 키토산-카테콜 (chitosan-catechol, CHI-C)의 지혈효과에 관심을 두고, 키토산-카테콜의 지혈 메커니즘과 지혈 효능을 규명하는 연구를 수행하였다. 키토산과 달리 키토산-카테콜은 혈장 단백질과 반응하여 물리적인 막을 형성 하는 것을 발견하였다. 이러한 메커니즘을 바탕으로 혈소판이 부족한 혈액응고장애 간이식 환자의 혈액에서도 키토산-카테콜이 지혈효능을 보일 것으로 가설을 세우고 임상실험을 진행하였다. 그 결과, 키토산-카테콜이 혈소판이 부족한 혈액응고장애 (coagulopathy) 환자의 혈액에 작용하여 혈액응고 속도를 증가시켜 혈액응고를 촉진할 뿐만 아니라, 응고된 혈병의 단단함도 증가시켜 효과적인 지혈을 하는 것으로 나타났다. 따라서 키토산-카테콜을 이용한 스폰지 형태의 지혈제를 개발하고, 쥐 (rat)와 같은 소동물과 더 나아가 헤파린을 적용하여 혈액응고장애를 가지고 있는 돼지 (porcine)와 같은 대동물에서 지혈효능이 있음을 확인하였다.
