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불리언 네트워크 모델 기반 암 역분화 시스템 분석 = Systems analysis of cancer reversion based on a Boolean network model
서명 / 저자 불리언 네트워크 모델 기반 암 역분화 시스템 분석 = Systems analysis of cancer reversion based on a Boolean network model / 김윤성.
저자명 김윤성 ; Kim, Yunseong
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2016].
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초록정보

Cancer reversion, inducing cancer cells into re-differentiated normal cells, has been emerging as a new way of treating cancer, as it overcomes the current limitations of apoptosis-based treatment, such as unwanted cell death of normal cells, drug resistance acquisition and drug-induced malignancy. Although some experimental observations on cancer reversion have been made both in vitro and in vivo since 1907, the underlying mechanism is still largely unknown. In addition, identifying robust therapeutic targets for cancer reversion still remains a great challenge. To investigate the hidden mechanism of cancer reversion and identify promising targets, we have constructed a Boolean network model of the intracellular molecular regulatory network of colon cancer by parsing information from KEGG pathway, PPI networks and various experimental literatures. We have developed a scoring system that can quantitatively measure the cancerous state with eight marker molecules based on network-based stratification. We have validated the network model using stochastic simulation and comparing the results with previous experimental observations. Then we further carried out perturbation analysis of all molecular states in the network to find out therapeutic targets for the reversion of colon cancer. We could successfully validate our network model by reproducing previous experimental results on malignancy regression by APC restoration of colon cancer cells. Moreover, from one-node perturbation analysis, E2F1, ARF, Rb, Akt and KRAS were suggested as inhibitory targets for cancer reversion while p21 and PP2A were suggested as activation targets. Furthermore, from multiple node perturbation analysis, a sub-network including APC, $\beta -catenin$ , $GSK3 \beta$ , c-Myc and Akt was suggested as a key kernel of the cancer reversion mechanism. We found that the primary mechanism of cancer reversion induced by APC restoration is the functional recovery of $\beta -catenin$ mediated gene expression regulation. We have also proposed various drug targets that can potentially lead to cancer reversion.

암세포 사멸 유도에 국한된 현재의 암 치료법은 정상세포의 사멸 유발, 암세포의 약물내성 획득 및 약물유래 암 악성화 등 다양한 한계점을 가진다. 이러한 한계점의 극복을 위해 암세포에 특정 조작을 가하여 정상세포로 재분화시키는 ‘암 역분화’ 현상이 새로운 치료법으로써 부각되고 있다. 1907년 암 역분화가 최초로 관찰된 이래로 해당 현상이 실험적으로 유도될 수 있음은 다수의 논문을 통해 보고되었으나, 현재까지 역분화 과정의 근본기작은 명확히 이해되지 않고 있다. 또한, 암 이질성에 강건한 역분화 유도표적 역시 밝혀지지 않았다. 암 역분화의 핵심기작을 이해하고 효과적인 약물표적을 제시하기 위하여, 우리는 기존의 단백질 상호작용 및 유전자 조절 네트워크를 종합하여 대장암 네트워크를 제작하였다. 또한, 네트워크의 세포상태를 정량화할 수 있도록 악성정도의 점수화 체계를 구축하였다. 제작된 네트워크는 추계학적 입력값 연산과 기존의 실험논문 결과 재현 등을 통해 검증되었으며, 네트워크의 모든 분자에 대하여 노드섭동분석을 진행하여 약물표적을 탐색하였다. 본 연구 결과 제작된 대장암 네트워크는 APC 유전자 수복에 의한 암 역분화 현상을 성공적으로 재현하였으며, 단일 노드섭동분석 결과 E2F1, ARF, Rb, Akt 및 KRAS가 억제 표적, p21 및 PP2A가 촉진 표적으로 예상되었다. 또한, 다중 노드섭동분석 결과 APC, $\beta -catenin$ , $GSK3 \beta$ , c-Myc 및 Akt를 포함하는 하위네트워크가 역분화 기작의 핵심임이 확인되었다. 즉, 정상 APC 유전자의 수복에 의한 암 역분화 원인은 $\beta -catenin$ 매개 유전자발현 조절기능 회복에 의한 것임이 확인되었다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {MBIS 16021
형태사항 iv, 63 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 한국어
일반주기 저자명의 영문표기 : Yunseong Kim
지도교수의 한글표기 : 조광현
지도교수의 영문표기 : Kwang-Hyun Cho
부록 수록
학위논문 학위논문(석사) - 한국과학기술원 : 바이오및뇌공학과,
서지주기 참고문헌 : p. 29-37
주제 암 역분화
대장암 불리언 네트워크
노드섭동분석
하위네트워크
약물표적
Cancer reversion
Boolean network
Node perturbation analysis
Sub-network
Drug targets
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