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Development of inhibitors to overcome drug resistance in $c-KIT^{D816V}$ mutant and site selective C-H functionalization of isoquinolones = 돌연변이 $c-KIT^{D816V}$ 의 약물 내성 극복을 위한 저해제 개발과 이소퀴놀론의 자리 선택적인 탄소-수소 결합 활성화에 관한 연구
서명 / 저자 Development of inhibitors to overcome drug resistance in $c-KIT^{D816V}$ mutant and site selective C-H functionalization of isoquinolones = 돌연변이 $c-KIT^{D816V}$ 의 약물 내성 극복을 위한 저해제 개발과 이소퀴놀론의 자리 선택적인 탄소-수소 결합 활성화에 관한 연구 / Soyoung Lee.
저자명 Lee, Soyoung ; 이소영
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2015].
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초록정보

Part 1. Development and Biological Evaluation of Potent and Selective c-KIT D816V Inhibitors The c-KIT tyrosine kinase has emerged as a potential therapeutic target for an array of diseases. however, there exists a drug resistance that is caused by mutations in c-KIT; therefore, c-KIT remains as a clinical challenge due to limited effective treatment options for therapies. For example, the acquired activating point mutation D816V significantly impairs the efficacy of targeted cancer therapies. Understanding the mechanisms of drug resistance at the molecular level will aid in designing and developing particular inhibitors with the potential to overcome these resistance mutations. We undertake a structure-based de novo design of 7-azaindole as the molecular core using the modified scoring function. This approach led to an identification of new c-KIT inhibitors over 100-fold specific for the D816V mutant relative to the wild-type c-KIT with nanomolar inhibitory activity. More importantly, these compounds potently inhibit clinically relevant D816V mutations of c-KIT in biochemical and cellular studies. Part 2. Catalyst Controlled Divergent C-4 / C-8 Site Selective Direct Arylation of Isoquinolone The catalyst controlled C4/C8 site-selective C-H arylation of isoquinolones using aryliodonium salts as the coupling partners was developed without recourse to extra directing groups. The C4-selective arylation was successfully achieved via an electrophilic palladation pathway. The use of an Ir(III) catalytic system enables catalytic cross-coupling at the C8 position. The reaction scope is broad, and the isoquinolone scaffold can be conveniently equipped with various aryl substituents at either the C4 or C8 position.

Part 1. 효율적이고 선택 적인 c-KIT D816V 저해제의 개발과 생물 활성 측정 c-KIT 티로신 키나아제는 다양한 질병에 있어서 치료를 위한 중요한 표적이 되어왔다. c-KIT는 신호전달 체계에 있어서 상위 인자로 세포의 분열, 이동, 성장 및 세포 사멸 등에 있어서 중요한 작용을 한다. 이러한 c-KIT의 816번 아미노산 잔기인 아스파트산(Asp)이 발린(Val)으로 치환된 D816V 점 돌연변이 (point mutation)은 c-KIT를 지속적으로 활성화 시키면서 신호 전달 체계를 비정상적으로 활성화 시켜 종양 형성을 유발한다.D816V 돌연변이는 기존의 c-KIT 저해제에 있어서 약물 내성이 나타남에 따라 효과적인 저해가 이루어지지 않았다. 본 논문에서는 다양한 질병에서 나타나는c-KIT D816V돌연변이에 대한 약물 내성을 극복한 저해제에 대한 연구를 진행하기 위해 분자 수준에서의 돌연변이에 의한 약물 내성의 메커니즘을 이해하고 저분자 물질을 설계(design)하였다. 또한 기존의 c-KIT D816V 돌연변이에 저해효과가 보고된 약물들인 다발성 키나아제 저해제(multi kinase inhibitor)의 c-KIT 돌연변이뿐 아니라 c-KIT 야생형(wild type)을 포함한 다양한 키나아제를 동시에 저해함으로써 나타나는 세포 독성의 문제를 해결하고자 하는 방안으로 D816V돌연변이 선택적인 저해제를 개발하여 야생형의 c-KIT의 저해를 최소한으로 함으로써 정상적인 c-KIT의 활성을 보호하고 원하지 않는 저해 활성으로 인한 부작용을 줄이려고 하였다. c-KIT의 구조를 이해하고 이를 기반으로 하여 약물 디자인을 통해 7-아자인돌 골격을 (7-azaindole scaffold) 이용한 저해제를 합성하였다. 7-아자인돌의 3번 탄소 (C3) 위치에 3,4-디메톡시벤젠, 5번 탄소 (C5) 위치에 다양한 극성 방향족 그룹을 (aromatic group) 도입한 경우 D816V 돌연변이에 나노몰랄 (nM) 수준의 저해효과를 보였다. 이러한 물질은 c-KIT 야생형 (wild type) 에 비하여 100배 이상의 뛰어난 효과로 D816V 돌연변이 선택적인 저해효과를 나타냈다. 이마티닙 내성을 보이는 c- KIT D816V 돌연변이가 존재하는 인간 비만 세포를 (HMC 1.2 cell : hu-man mast cell) 이용한 세포 실험에서 4개의 물질이 세포의 성장 및 증식을 방해하고 19번 물질은 세포 사멸을 유도함을 확인 하였다. 추가적인 세포 실험을 진행하며 약물 내성을 극복하고 돌연변이 선택적인 항암제로서의 발전에 대해 공동 연구가 진행되고 있다. Part 2. 촉매 조절을 통한 C-4 / C-8 자리 선택적인 이소퀴놀론의 직접적 아릴화 반응 이소퀴놀론구조는 다양한 생물학적 활성을 띄는 분자에서 발견된다. 최근 많은 그룹에서 다양한 금속 촉매 하에서의 탄소-수소 결합 활성화를 통한 아릴 치환된 이소퀴놀론의 골격 합성에 대한 연구를 진행해 왔다. 이러한 골격 합성 반응은 벤즈아마이드에서 부터 출발한 고리화첨가반응 (cycloaddition)을 통하여 3,4-디아릴치환된 이소퀴놀론을 합성하는 반응들이 대부분이다. 이소퀴놀론에서의 치환 반응은 새로운 생물 활성 물질로서의 합성에 있어서 중요한 방법이 된다. 하지만 이소퀴놀론에서의 탄소-수소 결합 활성화를 통한 아릴화 반응에 대한 연구는 극히 드물다. 본 논문에서는 이소퀴놀론이 가지고 있는 본래의 성질을 이용하여 탄소-수소 결합을 활성화 하는 직접적 아릴화 반응에 대한 연구를 진행하고자 하였다. 이소퀴놀론의 4번 탄소 자리 (C4) 는 전자가 가장 풍부하게 존재할 수 있는 위치로 친전자성 금속 반응을 (electrophilic metalation) 할 수 있으며 8번 탄소 자리는 이소퀴놀론의 아마이드 골격을 디렉팅그룹으로 하여 금속에 의해 탄소-수소 결합 활성화가 일어 날 수 있다. 이러한 성질을 이용하여 아릴화 반응이 잘 일어나도록 할 수 있는 촉매를 선정하였고 팔라듐과 이리듐이 각각 4번 자리, 8번 자리 활성화에 적절한 금속으로 아릴화 반응을 일으킬 수 있었다. 아릴 반응에 사용되는 결합 물질 (arylating agent)로는 디아릴아이오도늄염 (diaryliodonium salt)을 이용하여 4번 자리, 8번 자리에 각각 선택적인 아릴화 반응을 도입할 수 있었다. 예비 실험을 (preliminary experiment) 통하여 디렉팅그룹을 사용한 3번 탄소 자리 (C3) 에서의 아릴화 반응도 소개 하였다. 본 연구를 통하여 촉매를 조절 함으로써 이소퀴놀론의 4번 8번 탄소위치에 선택적으로 탄소-수소 결합 활성화를 통한 아릴화 반응을 도입 할 수 있었다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 15035
형태사항 iii, 73 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 이소영
지도교수의 영문표기 : Sungwoo Hong
지도교수의 한글표기 : 홍승우
수록잡지명 : "Development and Biological Evaluation of Potent and Selective c-KITD816V Inhibitors". Journal of Medicinal Chemistry, v.57. , pp. 6428-6443(2014)
수록잡지명 : "Structure-based de novo design and identification of D816V mutant-selective c-KIT inhibitors". Organic & Biomolecular Chemistry, v. 12. , pp. 4644-4655(2014)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 64-67
주제 c-KIT
mutation
D816V
drug resistance
Mastocytosis
Isoquinolone
site selective
catalyst control
iodonium salt
C-H arylation
약물내성
비만세포증
아자인돌
돌연변이
아이오도늄
아릴화
이소퀴놀론
자리선택
촉매 조절
탄소-수소 결합
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