Biomolecular regulatory networks such as gene regulatory networks, protein interaction networks, sig-naling networks and metabolic networks involve many biomolecules which are complexly interconnected to each other, giving rise to complicated cellular dynamics and emergent properties. Hence, it is often too diffi-cult to decipher the underlying regula tory mechanisms, and to identify key regulatory components or network signature that characterizes critical information processing embedded in the complex network, just by using traditional biochemical experiments. Computational analysis based on mathematical models enables us to efficiently conduct many in silico virtual experiments that would be very expensive, time-consuming or often unfeasible due to the lack of antibodies, biosensors, etc. In this study, systems biological analysis is carried out by combining mathematical modeling and experimental validations of the simulation-derived hypotheses with an example of a signaling network involved in cell migration.
Cell migration is a complex cell-type dependent process which is strictly confined to the developmen-tal phase for most cell types. Cancer cells, however, often escape from this stringent control of migration, and metastasize causing most cancer deaths. Accumulating evidence has highlighted the importance of Rho-family GTPases for cell migration, but since Rho-family GTPases are parts of a highly-interconnected feedback net-work, it remains elusive what controls the dynamical behavior of the Rho-family GTPases during cell migra-tion. To address this question, the Rho-family GTPases signaling network involved in cell migration is recon-structed, and a Boolean network model is developed to analyze the emergent kinetic behavior that enables migration. Through extensive in silico simulations and experimental validations, the results showed that cycli-cal bursts of RhoA and/or Rac activities are essential for cell migration, and that the negative feedbacks com-posed of Src, FAK and/or CSK are the critical driving source of cyclical RhoA/Rac activity. Furthermore, the results suggest that CSK inhibition can be an effective intervention strategy for interfering with cancer cell migration. Thus, this study provides new insights into the mechanisms that regulate the intricate activation dynamics of Rho-family GTPases required for cell migration, revealing potential new targets for interfering with cancer cell migration and invasion.
유전자 조절 네트워크, 단백질 상호작용 네트워크, 신호전달 네트워크, 대사 네트워크 등과 같은 생체분자 조절 네트워크에는 많은 생체분자들이 서로 복잡하게 연결되어 있으며, 이에 의해 복잡한 생체 동역학과 창발적 특성이 일어난다. 따라서 특정분자의 생화학적 특성과 역할에 초점을 맞추어 선형적인 해석을 추구하는 전통적인 생화학적 실험기법만으로는 이러한 복잡한 네트워크에 내재된 조절 메커니즘을 규명하고, 중요 조절 인자 또는 주요 정보처리를 특정짓는 네트워크 시그너처를 발굴하는 것은 매우 어려운 난제이다. 하지만 수학적 모델에 기반한 컴퓨터 시뮬레이션을 활용하면 많은 비용, 시간 및 노력이 필요하거나 항체, 생체센서 등의 결여로 인해 분자세포생물학적 접근이 어려운 다양한 실험들을 가상공간에서 수행할 수 있다. 본 논문에서는 세포이동에 관한 신호전달 네트워크를 대상으로 수학적 모델링 및 시뮬레이션 분석을 통해 가설을 수립하고 이를 실험적으로 검증하는 시스템생물학 연구를 수행하고자 한다.
세포이동은 세포의 종류에 따라 다르게 조절되는 복잡한 과정으로서 대부분의 정상세포의 경우 이 과정이 매우 엄격하게 조절되어 발달단계나 조직의 재생과정 이외에는 세포이동이 거의 일어나지 않는다. 하지만 악성 암세포의 경우 종종 이러한 감시체계를 뚫고 다른 조직이나 장기로 이동하여 암으로 인한 사망의 가장 큰 원인인 전이를 일으킨다. 지금까지의 연구결과에 의하면 세포이동 과정에서 Rho패밀리 GTP가수분해효소들이 중요한 역할을 한다고 알려져 있다. 하지만 Rho패밀리 GTP가수분해효소들은 매우 복잡하게 연결된 피드백 네트워크를 구성하기에 세포이동 과정에서 무엇이 Rho패밀리 GTP가수분해효소들의 동역학적 특성을 제어하는지에 관해서는 아직 잘 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 이 문제를 탐구하기 위해 세포이동에 관한 Rho패밀리 GTP가수분해효소 신호전달 네트워크를 구성하였고, 이에 대한 불리언 네트워크 모델을 개발하였다. 그리고 대규모 컴퓨터 시뮬레이션 및 실험적 검증을 통해 세포이동을 위해 RhoA/Rac 활성도의 순환적 파열이 필수적이며, Src/FAK/CSK로 구성된 음성 피드백이 이러한 순환적 RhoA/Rac 활성도를 일으키는 주요 근원임을 밝혔다. 더 나아가 CSK 억제가 암세포의 이동을 저해하기 위한 효과적인 치료전략이 될 수 있음을 밝혔다. 따라서 본 연구는 세포이동 과정에서 Rho패밀리 GTP가수분해효소들의 복잡한 활성도 동역학을 조절하는 메커니즘을 규명하였고, 암세포의 이동과 침입을 억제하기 위한 새로운 잠재적 치료타깃을 제시하였다.
