Even though the level of investment in drug research and development (R&D) has increased dramatically, the success rate remains relatively low. As an alternative, drug repositioning, an identification of new indications for existing drugs, is providing a viable solution to overcome this low productivity problem. Currently, most of network-based drug repositioning methods only focus on the relationship between drug target genes and known cancer-related genes. However, from recent studies, it has been revealed that transcription factors related to cell development and cell proliferation play key roles in cancer development. In addition, most of currently prescribed anti-cancer drugs either directly target the cancer-related transcription factors or indirectly regulate them via signaling cascade. So, regarding to this cancer-related characteristic of transcription factors, if we can find drugs that could directly or indirectly affect transcription factors, much accurate anti-cancer drug repositioning would be possible.
In this study, we developed a novel network-based cancer drug repositioning method to identify new indications of existing drugs for cancer treatment. We inferred drugs having direct or indirect effects on cancer-related transcription factors, by using random walk with restart algorithm on tissue/cancer-specific biological networks. We applied our method to three case studies: acute myeloid leukemia, prostate cancer and non-small cell lung cancer. In addition, for each case study, we carried out the same inference process for three conventional approaches using known cancer-related genes, differentially expressed cancer-related genes and transcription factors among the cancer-related genes, to compare the prediction performance to our method. In all three cases, our method showed better prediction of known anti-cancer drugs than conventional approaches. In addition, we found that many top-ranked drugs which are not included in the answer drugs have literature evidences. From this result, we could confirm the validity of our hypothesis; the importance of transcriptional factor in cancer treatment.
In recent studies, it has been found that other human diseases, like type-2 diabetes and auto immune disease, are also associated with mutations in transcription factors. We believe that our method can be applied to those diverse diseases and recommend viable drugs from drug repositioning.
새로운 약물을 개발하기 위해 소요되는 비용과 시간은 점점 증가하고 있으나, 그 성공률은 그리 높지 못하다. 이러한 이유로 이미 그 안전성이 입증된 약물로부터 새로운 치료 효능을 찾아내는 약물재창출 방법이 각광받고 있다. 현재 개발된 다양한 네트워크 기반의 약물 재창출 연구들은 대부분 알려진 질병 관련 유전자들과 약물의 표적 유전자 사이의 연관성만을 이용하여 암 치료 약물 재창출을 수행한다. 그러나, 최근의 연구결과로부터 세포 수명 조절과 관련된 전사인자가 암의 발생 및 치료에 큰 연관성이 있는 것으로 밝혀졌다. 또한, 현재 개발된 암 치료 약물은 대부분이 직접적으로, 혹은 신호 전달 경로를 이용한 간접적인 방법을 통해 이러한 암 발생에 관련된 전사인자를 조절하는 방법으로 암을 치료 한다. 그러므로 이러한 특성을 고려하여, 직/간접적으로 암 관련 전사인자에 영향을 미칠 수 있는 약물을 찾는다면, 보다 정확한 암 치료 약물 재창출이 가능할 것이다.
본 연구에서는 생물학적 네트워크 상에서 약물의 표적 유전자와 암 관련 전사인자 사이의 연관성을 분석하여 암 치료에 효능을 보일 것으로 예측되는 약물을 재창출 하는 방법을 제안하였다. 이를 위하여 1) 특정 암이 발생한 특정 조직에서의 약물의 영향력을 분석하기 위하여 조직-암 특이적인 생물학적 네트워크를 구성하였으며, 2) 특정 암의 발생 및 치료에 관련된 전사인자를 추출하기 위하여 정상상태와 암 상태에서 자신이 조절하는 유전자들의 발현이 크게 변화한 전사인자를 추출하였다. 마지막으로 3) 구축된 조직/암 특이적 네트워크상에서 암 관련 전사인자와 약물의 표적 유전자간의 연관성을 랜덤워크 위드 리스타트 알고리즘을 이용하여 분석하였다. 이러한 과정을 통하여 특정 암의 치료에 효능을 보일 것으로 예측되는 FDA-승인 약물을 순위화 하였으며, 알려진 해당 암 치료 약물 예측 성능을 이용하여 본 방법의 암 치료 약물 재창출 성능을 분석하였다. 또한, 본 연구의 암 치료 약물 예측 성능을 동일 방법을 암 관련 전사인자 대신 알려진 질병 유전자, 이 중 유의 발현 유전자 그리고 전사인자에 대하여 적용하였을 때와의 성능과 비교하였다. 본 연구에서는 세 가지 암 (급성 골수성 백혈병, 전립선암, 비소세포성폐암)에 대한 케이스 스터디를 진행 하였으며, 이를 통해 본 연구의 방법이 기존의 다른 방법들에 비하여 좋은 암 치료 약물 예측 성능을 보임을 확인하였다.
현재 암 이외에도 다양한 다인자 유전 질환들이 전사 조절의 이상이 그 원인으로 밝혀져 있다. 본 연구의 방법을 이용하여 암 이외의 다양한 질병에 대해서도 유의한 치료 약물 재창출이 가능 할 것이다.
