An important challenge in biology is to discover a principle that determines individual phenotypic differences within species. To unravel this principle, we investigated the growth rates of diverse natural isolates as well as a large cross between two representative strains of Saccharomyces cerevisiae. We found that each strain has the acquired fitness trade-off between normal and stressful conditions. By analyzing gene expression profiles, we identified two well-conserved co-expression gene modules whose expression levels are related to the fitness trade-off. We found that the two gene modules determine the fitness advantage in normal and stressful conditions, and thereby are related to growth preference and stress resistance, respectively. Moreover, we found that the genetic variation of RAS/cAMP/PKA signaling pathway might be the potential route of regulating the fitness trade-off. Intriguingly, we found that the fitness trade-off of yeast can account for the different drug resistance of various cancer cell lines. Our experiments showed that we can reduce the drug resistance of cancer cells regardless of different genetic backgrounds, cell types, and anti-cancer drugs. Together, we suggest that the fitness trade-off between growth preference and stress resistance might be the evolutionary principle determines the distinct individual growth phenotype within species.
생물학에서 풀어야 할 중요한 과제 중 하나는 동종내 개별 표현형의 차이가 발생하는 원리를 규명하는데 있다. 이러한 원리를 발견하기 위해, 우리는 효모세포를 모델 종으로 하여 다양한 자연 환경에서 채집되었거나, 대표적인 두 효모세포의 자손 세포의 세포 성장률을 조사하였다. 우리는 각 개체가 정상 환경과 스트레스 환경에서 세포 성장률이 서로 상충되는 특성-적합성의 상충성-을 가지고 있음을 발견하였다. 유전자 프로파일의 분석을 통해 우리는 유전자 발현량이 적합성의 상충성과 관련성이 높은 두 개의 잘 보존된 유전자 모듈을 발굴하였다. 우리는 이 두 유전자 모듈이 각각 정상 환경과 스트레스 환경에서 세포 성장률에 이득을 준다는 사실을 확인하였다. 따라서 이 두 모듈은 세포의 성장 과 스트레스 저항성에 관여한다는 것을 알 수 있다. 또한 우리는 RAS/cAMP/PKA 신호전달경로가 적합성의 상충성을 조절하는 중요한 경로임을 발굴하였다. 우리는 흥미롭게도 효모세포에 존재하는 적합성의 상충성이 다양한 암세포의 약물 저항성의 차이를 설명할 수 있음을 발견하였다. 이 원리를 이용하여 우리는 암세포의 약물 저항성을 감소시킬 수 있음을 실험을 통해 증명하였다. 이 결과는 특정 암세포 조직, 유전자 돌연변이 프로파일, 항암제의 종류와 무관하게 관측되었다. 종합적으로, 우리는 세포의 성장과 스트레스 저항성의 상충성이 종내 다양한 개별 성장 표현형을 결정짓는 진화적 원리임을 제안한다.
