8-Aminoquinoline is an important structural motif found in numerous natural and synthetic compounds with broad applications in medicinal and coordination chemistry. For efficient synthetic protocol, we have developed an iridium-catalyzed regioselective C-H amidation of quinoline N-oxides at the 8-position by using N-oxide as directing group and azides as amidation source. This high selectivity was found to be achieved through the smooth formation of an intermediate of N-oxide-chelated iridacycle. Mechanistic studies revealed a key role of acid additives. The amidation proceeded efficiently over a wide range of heterocyclic substrates under mild conditions with high functional group tolerance. Using our protocol, Zinquin ethyl ester (a fluorescent zinc indicator) was synthesized in a straightforward manner.
A practical synthetic route to 8-aminoquinolines has been developed by using readily installable and easily deprotectable carbamate amidating reagents. This reaction was facile to afford directly 8-aminoquinoline N-oxides protected by practical protecting group such as Cbz, Boc and Fmoc, resulting in high synthetic efficiency. Two scalable procedures were optimized under the Rh(III)-catalyzed conditions using either pre-generated chlorocarbamates or carbamates in a two-step one-pot process. Both approaches are highly convenient to perform under mild conditions enabling scalable processes. Facile deprotection of the synthetically versatile amidating groups was achieved under mild Pd-catalyzed transfer hydrogenation conditions with the simultaneous deoxygenation of quinoline N-oxides in excellent overall efficiency.
8-아미노퀴놀린 유도체들은 말라리아 치료제를 포함한 다양한 의약품, 촉매반응의 리간드 및 형광센서 등에 광범위하게 사용되고 있는 중요한 화합물이다. 8-아미노퀴놀린의 전통적인 합성법은 아닐린의 고리화 반응들을 이용하는 것이지만 단순한 구조의 퀴놀린 외에 다양한 기능기를 가진 아미노퀴놀린을 제조하는데 있어서 수율 및 선택도에 제약이 있으며 많은 반응 단계를 필요로 하는 문제점이 있었다. 본 연구에서는 퀴놀린으로부터 직접적으로 8번 탄소 위치에 아민기를 도입하기 위해 엔옥사이드를 유도기로 사용한 탄소-수소 결합 활성화 반응을 이용하여 높은 위치선택성으로 8-아미노퀴놀린을 제조 할 수 있는 아민화 반응을 개발하였다.
이리듐 촉매하에서 술포닐아지드를 사용하여 아민화 반응을 진행할 경우 퀴놀린엔옥사드의 8번 탄소 위치에 선택적으로 아민기를 도입할 수 있었다. 이 반응에서 초산이나 벤조산 같은 약산을 첨가제로 사용할 경우 더 높은 수율을 얻을 수 있음을 밝혔다. 이러한 반응 조건을 이용하여 다양한 치환기가 있는 퀴놀린 유도체에도 별다른 영향 없이 높은 수율과 위치선택성을 가지는 아민화 반응을 수행할 수 있었다. 추가적으로 헤테로여러고리방향족 (polyaromatic heterocycles)에도 아민화반응을 성공적으로 적용할 수 있음을 확인하였다.
메커니즘 연구를 통해 엔옥사이드가 포함된 이리듐고리 생성이 퀴놀린 8번 탄소 위치의 위치선택성을 결정하는 원인이었으며 약산이 작용하는 수소화탈금속단계 (pro-todemetalation)가 속도결정단계에 관여하는 것을 알 수 있었다.
이리듐-술포닐아지드 조건에서 퀴놀린 8번 탄소 위치에 높은 선택성과 수율로 술폰아민기를 도입할 수 있지만 술폰기를 제거하는 것이 용이하지 않기 때문에 활용도가 낮아지는 문제점이 있었다. 이를 해결하기 위한 로듐 촉매하에서 카바메이트(carbamate)를 이용하는 8-아미노퀴놀린의 실용적인 합성법을 추가로 연구 개발하였다. 이 반응을 통해 Cbz, Boc 및 Fmoc과 같은 유기합성에 유용한 보호기들이 결합된 아민을 높은 수율과 위치선택성으로 퀴놀린 8번 탄소 위치에 직접적으로 도입할 수 있었다. 또한 그램단위로 증가하여도 동일한 결과를 얻을 수 있었고 Cbz 카마메이드의 경우 팔라듐 촉매를 이용한 수소화 반응을 통해 Cbz와 엔옥사이드를 동시에 제거할 수 있어서 이 반응이 매우 효과적이고 실용적인 8-아미노퀴놀린의 합성경로임을 알 수 있었다.
