Part 1. Discovery of Novel Kinase inhibitors for Overcoming Drug Resistance
The drug resistance mainly occur through reactivation of cell signaling by other signaling pathway or struc-tural mutation of target. We designed the novel inhibitors to study the cross talk between Trk and PI3K signal-ing and overcome the point mutation of Bcr-Abl. These inhibitor were designed through rational approach using structured-based design.
1.1 Discovery of new aminopyrimidine-based phosphoinositide 3-kinase beta (PI3K $\beta$) inhibitors with selectivity over PI3K $\alpha$
Phosphatidylinositol-3-kinase beta (PI3K $\beta$) selective inhibitor over PI3K$\alpha$ was designed because PI3K $\beta$ has not been extensively studied despite the therapeutic potential since the tool compound was limited in comparison with PI3K$\alpha$. In this study, a new series of aminopyridine-based PI3K$\beta$ inhibitors have been de-veloped by the structure-based design strategy. When incorporated with the naphthyl ring on sulfonamide moiety, aminopyrimidine analogs showed good potency on PI3Kβ and selectivity over PI3K$\alpha$. These results clearly provide useful insight in the design of new PI3Kβ inhibitors with high potency and selectivity.
1.2 Design, Synthesis and Evaluation of 3,5-Disubstituted 7-Azaindoles as Trk Inhibitors with Anticancer and Antiangiogenic Activities
Tropomyosin-related kinase A (TrkA) is an upstream effector of PI3K and considered a promising target in the development of a therapeutic treatment of cancer and pain. In this study, we designed and synthe-sized a series of novel 7-azaindole-based Trk kinase inhibitors. By varying the functional groups at the 3 and 5 positions of a 7-azaindole scaffold, we studied the structure- activity relationships (SAR) profiles and identified a series of potent Trk inhibitors. Representative derivatives showed desirable activity in cellular proliferation and apoptosis assays. Moreover, these inhibitors exhibited noteworthy antiangiogenic activity.
1.3 Discovery of New Benzothiazole-Based Inhibitors of Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase In-cluding the T315I Mutant
The existence of drug resistance caused by mutations in the break-point cluster region-Abelson tyrosine kinase (Bcr-Abl) kinase domain remains a clinical challenge due to limited effective treatment options for chronic myeloid leukemia (CML). Herein we report a novel series of benzothiazole-based inhibitors that are effective against wild-type and T315I mutant Bcr-Abl kinases. The original hit compound, nocodazole, was extensively modified through a structure-based drug design strategy, especially by varying the groups at the C2 and C6 positions of the scaffold. Several compounds inhibited the kinase activity of both wild-type Bcr-Abl and the T315I mutant with IC50 values in the picomolar range and exhibited good antiproliferative ef-fects on Ba/F3 cell lines transformed with either wild-type or T315I mutant Bcr-Abl.
Part 2. Development of Palladium Catalyzed C-H activation Reaction for Efficient Synthesis of Privileged Scaffolds
It is important to efficiently diversify chemical entities into a panel of closedly related analogues to opti-mize biologically active compounds such as kinase inhibitors. In synthetic approach, palladium catalyzed C-H activation reactions were developed for efficient synthesis of privileged scaffolds.
2.1 A Pd-Catalyzed one-pot dehydrogenative aromatization and ortho-functionalization
We developed a palladium catalyzed one pot method for synthesis of quinolinone. The one-pot dehydro-genation and ortho-functionalization sequence provides access to highly functionalized arylamine-containing derivatives and quinolinone from readily accessible cyclic N-acetyl enamides.
2.2 Asymmetric C-H Functionalization of Cyclopropanes Using an Isoleucine-NH2 bidentate Directing Group
The systematic investigation of substrate-bound a-amino acid auxiliaries has resulted in catalytic asym-metric C-H functionalization of cyclopropanes enabled by amino acid amides as chiral bidentate directing groups. The use of an Ile-NH2 auxiliary embedded in the substrate provided excellent levels of asymmetric induction (diastereomeric ratio of up to 72 : 1) in the Pd(II)-catalyzed b-methylene C(sp3)-H bond activation of cyclopropanes and cross-coupling with aryl iodides.
Part 1. 약물 내성을 극복하기위한 새로운 키나아제 저해제의 개발
표적 항암화학요법은 암세포에 주로 발현되는 표적에 선택적으로 작용할 수 있는 약물을 이용함에 따라 세포독성 항암화학요법과 비교하여 보다 효과적이고 안전하게 암을 치료할 수 있는 방법으로 사용되고 있다. 세포생존 신호 체계를 활성화시키는 키나아제는 항암치료를 위한 주요한 표적으로 2001년부터 현재까지 28가지의 키나아제 저해제들이 개발되어 효과적인 치료제로 이용되고 있다. 하지만, 약물 투여로 표적 키나아제에 점 돌연변이 (point mutation)가 발생하여 더 이상 약물이 표적 키나아제에 작용할 수 없게 되거나, 신호체계 사이의 크로스 토크(cross talk)로 다른 생존신호가 활성화 되어 약물 내성이 발생하는 문제점이 발견되고 있다. 본 연구는 표적 항암화학요법에서 나타나는 약물 내성을 극복하기 위해 새로운 키나아제 저해제를 도출하고자 하였고, 저해제의 합리적인 설계를 위하여 키나아제의 구조 분석방법을 이용하고자 하였다.
아미노피리미딘 구조를 가지는 PI3K 베타 저해제의 개발
PI3K-Akt 신호는 다양한 암세포에서 활성화 되는 것이 관찰되고 이 신호의 활성화를 막기위해 다양한 저해제들이 개발되어 왔다. 하지만, 이 신호체계에 직접적으로 작용할 수 있는 저해제를 처리했을 때, PTEN의 기능이 손실된 경우에서는 약물내성이 나타나는 것이 보고 되었다. 따라서 PTEN의 손실에 의하여 비정상적으로 통제 되는 PI3K $\beta$ 에 선택적인 인히버터를 개발하고자 하였다. 이때 생존신호의 메커니즘연구를 위하여 PI3K $\alpha$ 와 같은 동형키나아제에 대해서도 선택적인 물질을 도출하고자 하였고, 동형키나아제의 구조분석을 통하여 아미노피리미딘 유도체를 PI3K $\beta$ 에 선택적으로 작용할 수 있는 물질로 개발하였다.
7-아자인돌 구조를 가지는 Trk 저해제의 개발
PI3K-Akt 신호와 관련된 저해제 내성은 상위 인자인 RTK 신호가 활성화된 경우에도 나타난다. 따라서 이러한 RTK중에 하나이면서 다양한 암세포에서 과활성화가 관찰되는 Trk를 저해할 수 있는 물질 또한 개발하고자 하였다. Trk 저해제는 본 연구실에서 선행적으로 도출하였던 7-아자인돌 구조를 가지는 PI3Ka 저해제로부터 구조기반 분석을 통하여 Trk에 선택적으로 결합 할 수 있는 물질을 설계하였다.
Bcr-Abl(T315I) 돌연변이를 극복하기 위한 벤조싸이아졸 기반 저해제의 개발
Bcr-Abl의 저해제인 이마티닙은 만성 골수성 백혈병의 표적치료제로 사용 되고 있다. 하지만, 이마티닙 치료로 Bcr-Abl의 gatekeeper 잔기인 315번트레오닌이 아이소루신으로 치환된 점 돌연변이(point mutation)가 발생하여 약물내성이 나타나는 문제점이 나타나고 있다. 본 연구에서는 컴퓨터 시뮬레이션을 통하여 노코다졸이 점 돌연변이와 관련없이 Bcr-Abl 야생형뿐만 아니라 T315I 돌연변이에도 작용할 수 있음을 관찰하고, Bcr-Abl의 구조분석을 통하여 피코몰 수준으로 저해할 수 있는 벤조싸이아졸 유도체를 도출하였다.
Part 2. 생리활성을 가지는 구조의 효율적인 합성을 위한 새로운 팔라듐 촉매 탄소-수소 활성화 반응 개발
전이금속 촉매를 이용한 탄소 수소 결합 활성화 방법은 할로젠화화 같은 결합의 활성화 과정을 거치지 않기 때문에 원자 효율성 측면이나 반응 단계 측면에서 효율적인 방법이 될 수 있다. 본 연구에서는 합성적 관점에서 생리활성물질의 효율적인 합성을 위하여 전이금속 촉매를 사용한 탄소 수소 활성화 반응을 개발하고자 하였다.
팔라듐 촉매를 이용한 탈수소화 반응과 오쏘 작용기화 반응의 원 포트 반응
2-퀴놀리논 유도체는 다양한 생리활성물질로 보고되고 있다. 일반적으로 2-퀴놀리논 유도체는 크노르 축합반응을 이용하여 합성할 수 있으나, 강산과 고온을 필요로 하며 4번 위치에 치환체가 있는 물질에 한정적으로 합성할 수 있는 문제점이 있다. 본 연구는 시클로핵사논과 아세트아마이드의 축합반응으로 합성할 수 있는 엔아마이드를 출발물질로 사용하여 팔라듐 촉매 조건 하에서 원 포트 반응을 개발하고자 하였다. 최적화 된 팔라듐과 산화제 조건하에 탈수소화와 오쏘-올레핀화를 연쇄적으로 일으킨 후, 산을 이용한 고리화 반응을 통해 2-퀴놀리논 유도체 효율적으로 합성할 수 있었다. 뿐만 아니라, 오쏘 올레핀화 대신 오쏘 아릴화 반응을 통하여 카바졸 물질을 합성할 수 있는 전구체 또한 합성할 수 있었다.
아미노아마이드 이중배위 지향성기를 이용한 시클로프로판의 입체선택적인 아릴화 반응
시스-시클로프로판은 시스-올레핀의 생물학적 구조 유사체로 많은 생리활성 물질에서 이용되는 sp3 혼성 탄화수소 구조체이다. $sp^3$ 혼성 탄소-수소 결합은 $sp^2$ 혼성 탄소-수소 결합과 비교하여 높은 $pK_a$ 값을 가지고, 전이금속 촉매와 상호작용을 할 수 있는 파이 전자를 가지지 않기 때문에 일반적인 지향성기를 사용하여 탄소 수소 결합을 활성화 시키는 데 어려움이 있다. 본 연구에서는 시클로프로판의 입체선택적인 탄소 수소활성화를 위하여 새로운 키랄 이중배위 지향성기를 도출하고자 하였다. 팔라듐 촉매 조건하에서 아미노아마아드를 키랄 이중배위 지향성기로 사용하였을 때 시클로프로판에 높은 입체선택성으로 아릴그룹을 도입할 수 있었다.
