It is necessary to predict the efficacy of individual drugs on patients to realize personalized medicine. Testing drugs on patients in clinical trial is the only way to evaluate the efficacy of drugs. The approach is labor in-tensive and requires overwhelming costs and a number of experiments. Therefore, preclinical model system has been intensively investigated for predicting the efficacy of drugs. To predict the efficacy of drugs, we de-veloped two different methods that are simulation-based method and machine learning-based method.
In simulation-based method, we made Multi-Level Modeling Language (MLML) for modeling biological systems, which is multi-scale systems. MLML contain context information that is spatial scale, temporal scale and condition information, such as disease. We have applied MLML to model type 2 diabetes (T2D), which involves the malfunction of numerous organs such as pancreas, liver, and muscle. We have extracted automatically T2D-related 12,522 rules from public DB. We simulated response of single drugs and combina-tion drugs on T2D model by petri-net simulation. The results of our simulation show T2D candidate drugs and how combination drugs could work on the whole-body scale
In machine learning-based method, we developed cell line specific functional modules, which are cell line specific features, as prediction features to predict the efficacy of drugs. Cell line specific functional modules are clusters of genes, which have similar biological functions in cell line specific networks. We used two types of data from the US National Cancer Institute 60 anticancer drug screen (NCI60)) cell line transcription data of nine tissue types and 52 different cell lines, 2) drug response data of 30 drugs across 52 of the cell lines. We used linear regression for drug sensitivity prediction. We assessed the prediction performance in leave-one-out cross-validation (LOOCV). We also selected functions which are associated with drug sensitivity.
Our method performed better than gene-based model. We also analyzed selected functions, which are asso-ciated with drug sensitivity, of five drugs - lapatinib, erotinib, raloxifen, tamoxifen and gefitinib- by our mod-el. Two drug pairs in five drugs have same therapeutic effect. Our model also showed that two drug pairs have same selected functions.
These results suggest that our model can provide drug sensitivity prediction and also provide functions which are associated with drug sensitivity. Therefore, we could utilize drug sensitivity associated functions for drug repositioning or for suggesting secondary drugs for overcoming drug resistance.
약물의 인체 내에서의 반응은 약물이 인체 흡수 된 후 세포수준에서 세포구성요소간의 상호작용과 세포-조직-기간간의 상호작용을 통하여 인체 수준에서 나타난다. 지금까지 약물의 반응을 예측하기 위하여 만들어진 in silico 모델은 세포수준에서의 세포구성요소간의 상호작용만을 모사하여 인체수준에서의 약물의 반응을 정확히 예측 할 수가 없었다. 약물의 인체 내에서의 반응을 더 정확히 모사하기 위하여 세포-조직-기관-인체 간의 상호작용을 표현하는 다 수준 인체수준의 생물학적 네트워크를 구성하는 것이 필요하다. 생물학적 네트워크를 구성하기 위하여 사용되는 SELVENTA에서 만든 BEL 과 BioNetGen 그룹에서 만든 BioNetGen 모델링언어는 생물학적 구성요소간의 상호작용이 발생하는 세포, 조직, 기관과 같은 해부학적 정보나 질병상태정보를 표현할 수가 없어 다 수준의 생물학적 네트워크를 구성할 수가 없었다. 그리하여 우리는 다 수준의 생물학적 네트워크를 구성하기 위한 해부학적 정보와 질병상태정보와 같은 생물학적 구성요소간의 상호작용에 대한 상태정보를 표현할 수 있는 언어를 개발하고 개발된 언어를 사용하여 다 수준의 생물학적 네트워크를 구성 하였다.
생물학적 구성요소간의 상호작용에 대한 상태정보를 표현 할 수 있는 언어인 Multi-Level Modeling Language(MLML)을 개발하였다. MLML을 사용하여 다 수준의 생물학적 네트워크를 구성하기 위하여 세포신호전달네트워크와 단백질 상호작용과 대사물질 네트워크를 통합하였다. 통합된 네트워크의 상호작용에 대한 상태정보는 PumMed에서 제공하는 논문초록에 상호작용이 있는 두 생물학적 구성요소와 해부학적 정보 혹은 질병 정보가 같이 존재할 경우 상호작용의 상태정보를 할당 하였다. 총 425,643개의 상호작용을 포함하는 통합 생물학적 네트워크를 구성하였고 그 중 75,877개의 상호작용에 해부학적 상태정보를 할당 하였다.
다 수준 생물학적 네트워크를 이용한 약물의 반응 예측 시험을 위하여 우리는 대상질병을 제2형당뇨병으로 선정하여, 제2형 당뇨병에 대한 다 수준 생물학적 네트워크를 구성하였다. Petri-net을 사용하여 잘 알려진 제2형 약물 23개에 대하여 약물반응예측 시뮬레이션을 하였다. Petri-net 모델은 20,806개의 Place와 46,435개의 transition으로 구성되었다. 약물반응에 대한 시뮬레이션 결과는 World Health Organization(WHO)에서 정한 제2형 당뇨병의 진단 기준인 혈액내의 Glucose 양을 기준으로 판단하였다. 시뮬레이션을 통하여 총 23개의 약물 중 13개의 약물을 예측할 수 있었다. 또한, 단일 약물뿐만 아니라 다중 약물에 대해서도 시뮬레이션을 진행하였다. 다중 약물은 Metformin과 15개의 약물의 쌍에 대하여 진행하였는데 총 15 쌍의 약물 조합 중 7쌍의 약물 조합을 예측하였다.
약물의 반응은 개인별로 다르게 나타난다. 개인별 차이를 고려하여 약물의 반응을 예측한 기존의 연구들은 유전자 기반 혹은 알려진 생물학적 경로를 기반으로 약물의 반응을 예측하였다. 약물의 저항 기전관련 최근의 연구에서 생물학적 네트워크의 재구성이 약물 반응의 차이를 가져올 수 있음이 밝혀졌다. 기존 약물 예측 방법은 상호작용 정보를 사용하지 않거나 오직 알려진 경로만을 기반으로 약물 반응예측을 하여 생물학적 네트워크 재구성에 의한 개인별 약물 반응의 차이를 고려할 수 없는 한계가 존재했다. 이번 연구를 통해, 개인별 생물학적 네트워크의 차이를 고려한 약물 반응 예측 방법을 개발하였다.
개인간의 차이를 표현하기 위하여 54개의 cancer cell line data를 활용하여 54개 cell line 특이적 네트워크를 구성하였다. 생물학적 현상과 관련된 유전자들의 집합인 functional module역시 cell line 특이적으로 구성하여 기존에 알려진 생물학적 경로에 대한 개인간의 차이를 표현 할 수 있도록 하였다. 26개의 약물에 대하여 cell line 특이적 functional module과 약물 반응 값인 GI50값을 multiple regression model을 사용하여 학습하여 약물 별 54 개 cell line에 대한 GI50값을 예측하였다.
유전자 기반의 기존 방법과의 비교 결과 총 26개의 약물 중 20개의 약물에 대하여 더 정확한 약물 반응을 예측할 수 있었다.
우리는 본 학위 연구를 통해 생물학적 네트워크를 활용한 약물 반응 예측 연구를 진행하였다. 먼저는 MLML언어를 개발하여 다 수준 생물학적 네트워크 구성하여 Petri-net 시뮬레이션을 사용하여 단일약물과 다중 약물에 대한 약물의 반응을 예측할 수 있었다. 다음으로는, 개인별 약물반응의 차이를 예측하기 위하여 cell line 특이적 네트워크를 구성하여 cell line 특이적인 functional module을 feature로 하는 multiple regression모델을 사용하였고 그 결과 같은 약물에 대한 cell line별 반응의 차이를 예측할 수 있었다.
