Drug repositioning is the application of known drugs to new diseases. It reduces time, cost and risk com-pared with traditional drug development. Because of its importance, there have been many previous ap-proaches to predict new drug repositioning candidates. In this research, based on different type of infor-mation, we developed two novel approaches to generate disease profiles that are useful to drug repositioning.
In PART I, we constructed clinical attribute combination disease profiles by using National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) database and inferred disease associations based on the con-structed disease profiles among 26 diseases. Here, we applied association rule mining technique to generate disease profiles and cosine similarity measure to obtain disease associations quantitatively. We validated that the inferred disease associations have great potentiality to drug repositioning when compared with existing drug-repositioned diseases. We also verified that the results of this study perform better than existing disease networks in terms of drug repositioning. Furthermore, we suggested candidate disease pairs for drug reposi-tioning, such as a pair of gout and heart disease and a pair of cataract and heart disease.
In part II, we generated essential gene profile for three cancer types based on connectivity map and na-tional cancer institute (NCI) database and predicted therapeutic targets based on those profiles. The predict-ed therapeutic targets can be used to drug repositioning in efficient ways. Instead of RNA interference ap-proach, which are the most widely used approach identifying essential genes, we predicted essential genes by computing correlations between compound-treated gene expressions and cell viabilities with linear regression model. We verified the results of this study showed better performance to predict therapeutic targets than RNA interference approaches in several cell lines. In addition, we proved that the essential genes by com-pound and RNA interference approaches are complementary to each other in predicting therapeutic targets and proto-oncogenes.
약물재창출은 이미 그 치료 질병이 알려진 약물을 새로운 질병에 활용하는 것이다. 이 약물재창출은 전통적인 약물 개발 방법에 비하여 그 비용과 시간 그리고 독성에 대한 위험이 적다는 강점이 있다. 이러한 강력한 강점들 때문에, 약물재창출을 위한 상당히 많은 연구들이 수행되었다. 본 연구에서는 크게 두 가지의 기존 연구에 대하여 제한점을 지적하고, 각 제한점을 극복할 수 있는 새로운 질병 프로파일 구축 방법을 제시하였다. 각 질병 프로파일은 다양한 실험 정보를 활용하여 구축되었으며, 약물재창출 관점에서 그 해당 결과의 성능을 평가하였다.
파트 1에서는, NHANES (미국질병관리본부에서 관리하고 있는 대규모 임상정보 데이터베이스) 데이터를 활용하여 임상정보조합 질병 프로파일을 생성하는 새로운 방법을 제안하였다. 본 방법은 26가지의 질병에 적용하였으며, 각 질병의 전처리 된 데이터 셋에 association rule mining이라는 데이터마이닝 기술을 적용하여 질병 프로파일을 생성하였다. 그 후, 26개의 각 질병 프로파일 간에 cosine similarity 를 적용하여 질병간의 유사도를 추론하였다. 본 연구의 결과를 기존에 이미 약물을 공유하고 있는 질병(약물재창출 질병)들과 비교하였을 때, 약물재창출에 활용될 수 있는 가능성을 확인하였다. 또한, 약물재창출 관점에서 기존의 질병유사도 연구와의 성능비교를 하였을 때, 더 좋은 성능을 보였다. 약물재창출 가능성이 있는 심혈관계 질환, 통풍, 백내장과 같은 후보 질병들을 구체적으로 추론하였고, 문헌에서 그 가능성을 확인하였다.
파트 2 에서는, 다양한 compound의 유전자 발현 데이터를 보유하고 있는 connec-tivity map 데이터베이스와 다양한 compound의 세포 활성도 데이터를 보유하고 있는 NCI60 데이터베이스를 활용하여 암의 필수 유전자를 규명하는 새로운 방법을 제안하였다. 필수 유전자 프로파일은 각 암을 특징짓는 질병 프로파일이며, 본 방법은 세 가지 암 세포 라인 (MCF7, PC3, HL60)에 적용되었다. 기존의 필수 유전자를 규명하는 RNA 간섭 방법 대신에, 다양한 compound의 유전자 발현과 세포 활성도 간의 상관관계를 산정하여 필수 유전자를 규명하였다. 치료 타깃은 약물재창출에 직접적으로 활용될 수 있는 중요한 정보이기에, 본 연구의 필수유전자들을 치료 타깃 예측 관점에서 성능 평가를 해보았다. 그 결과, 해당 평가에서 유의미한 결과를 보였고, 몇몇 암세포 라인에서는 RNA 간섭 방법으로 산출한 필수 유전자 보다 더 좋은 성능을 보였다. 또한, RNA 간섭 방법과 본 연구 방법으로 규명한 필수 유전자가 서로 상호보완 할 수 있다는 것을 알려진 치료 타깃과 proto-oncogene 정보를 활용하여 확인하였다.
본 학위 연구에서는 약물재창출에 활용될 수 있는 두 가지의 새로운 접근법을 제안하고 검증하였다. 이 결과들이 추후에 약물재창출 분야에 널리 활용되기를 소망한다.
