The introduction of hydroxyethyl group at $C_6$ of the penicillin nucleus was investigated. 6-Aminopenicillanic acid(6-APA) was first converted to 6,6-dibromopenicillanic acid and reduced to penicillanic acid by catalytic hydrogenation. Acid function was protected by converting it to benzyl ester and the resulting benzyl penicillanate was reacted with lithium diisopropylamide(LDA) and acetaldehyde. The benzyl 6-(1-hydroxyethyl)penicillanate was first separated by preparative thin layer chromatography and the isomeric mixture was separated by high performance liquid chromatography. The ratio of 6α to 6β isomer was about 3:1 and the 6α isomer was consisted of 8R and 8S isomers. The control of stereochemistry at $C_6$ and $C_8$ of the penicillin nucleus was not achieved with this approach.
Methyl 6-chloro-6-iodopenicillanate was reacted with methylmagnesium iodide (MeMgI) and acetaldehyde and the products were separated by column chromatography. The α to β ratio of the hydroxyethyl group at $C_6$ of the penicillin nucleus was about 2:1, but the stereochemistry at $C_8$ was not clear. The chlorine atom was replaced by hydrogen with Zn-Ag couple. The ratio of 6α to 6β isomer was about 5:1 at this stage and the stereochemistry at $C_8$ was not clear. Subsequent ring opening by using mercuric acetate, and oxidative cleavage of the double bond yielded the desired key intermediate, in overall 15-20% yield from 6-APA. The physical and spectral properties of the key intermediate were compared with those of authentic sample, and found them to be identical.
6-아미노 페니실란산을 6,6-디브로모페니실란산으로 바꾼다음 Pd-C 촉매를 사용한 수소화 반응으로 페니실란을 합성하였다. 산기를 벤질 에스테르로 바꾼다음 리튬 디 이소 프로필 아미드(LDA)와 아세트 알데히드를 써서 벤질 6-(1-히드록시에틸) 페니실라네이트를 합성하였다. 벤질 6(1-히드록시에틸) 페니실라네이트는 반응 화합물 중에서 얇은막 크로마토 그래피로 분리하였고 각각의 이성질체는 고성능 액체 크로마토 그래피로 분리하였다. 이때 6α와 6β 이성질체의 비는 약 3 : 1 정도였고, 6α 이성질체는 8S와 8R들이 약 1 : 1로 섞여 있음을 알았다.
메틸 6-클로로-6-아이오도페니실라네이트를 메틸 마그네슘 아이오 디이드와 아세트 알데히드를 반응시켜 생성물을 대롱 크로마토 그래피로 분리하였다. 페니실린 분자의 $C_6$ 위치에 도입된 히드록시에틸기의 α와 β 이성질체의 비는 약 2 : 1 정도였고 $C_8$ 위치의 입체화학은 확실하게 알 수가 없었다. 남아있는 염소원자를 아연-은 쌍을 사용하여 수소로 바꾸었다. 6α와 6β 이성질체의 비는 약 5 : 1 정도였고 여기에서도 $C_8$ 위치의 입체화학은 확실하지 않았다. 알코올 차폐, 개환 반응, 이중결합의 산화분열반응을 거쳐 중요한 중간체(I)을 6-아미노 페니실란산으로 부터 전체 수율 15-20%로 합성하였다. 합성한 중간체는 알려진 표준 시료와 여러가지 물리적, 분광학적 성질들을 비교하여 일치함을 알았다.
