Many efforts have been made to investigate the polymeric drug delivery system in which polymeric material is employed as a carrier of a drug to deliver the drug to a specific body site at effective therapeutic range over a desired time period, thereby reducing the toxic or side effects and improving the effectiveness of therapy. Of many types of the polymeric drug delivery systems so far known, the biodegradable drug delivery system has some advantage over others in that it is free from the problem of retrieval of the exhausted device by a surgical operation.
In this research, problems on the application of the biodegradable copolymer of glutamic acid and leucine to a potent antiinflammatory agent, indomethacin, were studied.
The release rate of indomethacin, after the intense burst effect, found to be increased with the increasing amount of leucine residue in the polymer. Since the density of the polymer was inversely related to the content of the leucine residue, it was suggested that the release rate of indomethacin would be higher in the case of the polymer with lower density. The release rate of indomethacin was also increased with decreasing pH of the releasing media, and this phenomenon was thought to result from the change in the polymer conformation and from the change in solubility of indomethacin along the pH change. Moreover, the common burst effect could not be noted at pH 3.0.
The duration of the drug delivery system and the lifespan of the polymer was shorter in the case of the polymer with higher content of glutamic acid residue. It occurred that this result could be related to the increased rate of hydrolysis of the polymer in which the content of the glutamic acid residue was higher and thus whose hydrophilicity was greater. Use of bovine serum, instead of the buffer, as the releasing medium slightly decreased the duration of the delivery system, but the lifespan of the polymer was increased.
Considering all the requirements as a carrier of drug in the polymeric drug delivery system, the polymer of Glu/Leu=50/50 was selected as the most promising carrier of all. The intrinsic viscosity of the polymer was 4.350 dl/g and a 250 mg sample of the drug delivery system of this polymer released indomethacin at nominal rate of 4.655 μg/day after the burst period.
고분자 물질의 특성을 이용하여 신체의 어떤 특정 부위에서 약물을 유효 농도 범위내에서 장기간 동안 지속적으로 유리 시킴으로써 약물의 전신적 작용에서 기인하는 부작용 또는 독작용을 방지하고 효과적인 치료작용을 얻기 위하여 중합체(polymer)를 약물의 전달체로 이용하는 "중합체에 의한 약물전달계 (polymeric drug delivery system)"에 관한 연구가 최근 활발히 이루어지고 있다. 이중 에서도 생체내에서 서서히 분해되는 고분자 전달체를 이용한 약물전달계는 이것을 생체내에 주사 또는 이식한후 피전달 약물이 모두 소모 되었을때 전달체를 도로 제거하여야 하는 난점이 없기 때문에 장점을 가지고 있다.
본 연구에서는 류마티스성 관절염이나 통풍과 같은 각종 염증성질환에 대하여 강력한 효력을 가지나 생체 내에서의 부작용이 너무 커서 임상적 적용에 제한을 받고 있는 비스테로 이드성 소염제 (nonsteroidal antiinflammatory agent)인 인도메타신 (indomethacin) 을 신체의 특정 부위에서 장기간에 걸쳐 효과적으로 전달하기 위하여 전달체로써 생체내 에서 분해 가능한 글루타민산과 루이신의 공중합체를 선정하고 이들의 약물전달계를 만들어서 그 가능성을 검토 하였다.
극심한 파열현상 (burst effect) 이 있은후, 인도메타신은 중합체의 루이신 잔기의 함량에 비례하여 그 유출 속도가 증가하는 것으로 나타났다. 중합체의 비중은 루이신 잔기의 함량에 역비례 하였으므로 인도메타신은 중합체의 비중이 작을수록 높은 속도로 유출되는 것으로 사료 되었다. 또한 pH 가 감소함에 따라 인도메타신의 유출속도는 증대됨으로 보아 pH에 따른 중합체의 공간구조나 인도메타신의 용해도 변화가 그 유출속도에 어떤 영향을 미칠 것으로 추정되었다. 특이하게도 pH 3에서는 주목할만한 파열 현상이 나타나지 않았다.
약물 전달계의 효력의 지속 시간과 중합체의 수명은 중합체가 글루타민산 잔기를 많이 함유할수록 짧아졌으며, 이것은 글루타민산 잔기의 함량이 클수록 중합체의 친수성이 커져서 그 가수분해 속도가 증가되기 때문으로 생각 되었다. 완충액 대신 소 혈청을 유출매체로 사용 하였을 때에는 약물전달계의 지속시간은 약간 더 짧아졌으나 중합체의 수명은 예상과는 달리 증가 되었다.
이상의 실험 결과에서 글루타민산과 루이신의 함량이 50 : 50 인중합체가 가장 가능성이 있는 전달체로 선정되었다. 이 중합체의 intrinsic viscosity 는 4,350 dl/g 이었으며, 이것을 이용한 약물 전달계(250 mg) 는 파열현상 이후 평균 4,655 ug/day 의 속도로 인도메타신을 유출 시켰다.
