Cancer is a disease caused by somatic alterations in the genome. Advanced sequencing technologies have enabled large-scale genomic studies across many cancer types, focusing on the discovery of genes that can drive tumorigenesis. However, protein coding regions cover less than two percent of the human genome, and cancer mutations exhibit extensive heterogeneity which poses a fundamental problem in understanding cancer biology. The recent identification of noncoding mutations in the TERT regulatory region suggests a regulatory functional mechanism of oncogene activation; however, somatic mutations in noncoding regions are poorly explored.1 Here in, I analyzed the whole genome sequences of 507 samples across 10 cancer types and systemati-cally screened for recurrent mutations in regulatory regions. I identified that regions with recurring mutations have a strong association with early replication timing and active epigenome marks. Those genes that are highly mutated in regulatory regions are designated as transcriptional cancer drivers (TCDs). I performed a global cancer analysis with sample matched expression data and network based approaches. I found that the TCDs have significantly perturbed gene regulations and large variation in gene expression. In addition, in the regulatory network and interactome net-work, the TCDs showed high causality and connectivity with known cancer drivers. Extended func-tional networks were applied to acquire newly prioritized TCDs, and then, I identified that a large proportion of highly ranked genes are overlapped with known cancer drivers. From the results, I successfully extracted with high reliability the novel caner drivers which were GRHL2, BMP7, TFAP2C and CYP24A1. Thus, this study proposes a new method for discovering novel cancer drivers. In conclusion, the proposed new method broadens cancer analysis by encompassing an entire genome and elucidating the functional regulatory elements in cancer.
암은 유전체 내에서 발생하는 체세포 돌연변이에 의해 생성되는 질병으로 알려져 있다. 최근 서열분석 기법들이 유전체 규모의 분석을 가능하게 하여 다양한 암에서 연구가 활발이 이루어 지고 있으며, 특히 암을 유발하는 원인 유전자 발굴에 중점적으로 진행되고 있다. 그러나 인간 유전체 내 유전자가 차지하는 비율은 2% 정도이며 환자 별로 돌연변이가 이질성을 보이는 질환이기 때문에 암을 이해하는데 한계가 있다. 최근 TERT 유전자의 프로모터 지역에서의 여러 환자에서 발굴되는 돌연변이를 통해 noncoding DNA에서의 돌연변이가 종양형성에 중요함을 시사 하였지만 이러한 noncoding DNA지역에 대한 이해가 부족하므로 집중적으로 전사조절지역의 기능에 대해 규명할 필요가 있다. 이에 착안하여 본인은 10종류의 암에 대해 총507명의 암 환자군에서 분석된 전체 유전체 데이터를 통해 전사조절지역 내에 반복 발견되는 돌연변이들을 발굴하였다. 이러한 돌연변이가 발생하는 지역에서 주요 후성유전체 특징들과 높은 상관관계를 보이며, 중요한 지역으로서 돌연변이 발생시 종양형성을 야기함을 확인 할 수 있었다. 또한 유전자 발현 정보와 네트워크 분석을 통해 실제 전사조절이 망가진 유전자들이 발현을 조절하지 못하며, 네트워크상 보고된 암 유전자들과의 인과관계 및 연결성이 높게 나타남을 확인 할 수 있었다. 다양한 유전체 정보를 취합한 확장 네트워크에서 주변 전사조절 돌연변이 환경으로부터 암 유전자 후보군을 찾을 수 있었는데, 이러한 유전자들의 대부분이 실제로 잘 알려진 암 관련 유전자를 나타내었으며 또한 새롭게 GRHL2, BMP7, TFAP2C, CYP24A1 유전자를 발굴 할 수 있었다. 종합하자면 본 연구를 통해 전체 유전체 수준으로 확장된 전사조절지역의 기능을 규명하여 암 연구의 새로운 관점을 제시하였으며 암의 원인을 규명하는 방법론으로서 의의가 있다.
