Abnormality in hemodynamic response was recently proposed as an important factor in the progression of Alzheimer’s disease (AD). AD-risk or mild cognitive impairment (MCI) subjects thought to be in prodromal stage of AD showed hyperactivation of functional magnetic resonance imaging (fMRI) blood oxygen level-dependent (BOLD) signal during memory tasks, in contrast to reduced fMRI BOLD signal in AD patients. The BOLD signal hyperactivation in early AD is thought to be caused by compensatory neuronal hyperactivation. However, fMRI BOLD signal change does not directly reflect neuronal activity itself but is a hemodynamic response related to neuronal activity. Therefore hemodynamic response signal is analogous to fMRI BOLD signal. Previously, reduced hemodynamic responses in AD model mice were reported, mimicking that of late stage of AD progression. But the onset age of such reduction was inconsistent depending on the model mice or optical methods used. In this study, sensory-evoked hemodynamic and neuronal response pattern changes were observed and analyzed using various optical imaging methods in transgenic AD model mice, APPSWE/PS1ΔE9, from 3-month to 22-month-old age groups. From intrinsic optical signal imaging, hindpaw electric stimulation-induced cerebral blood volume (CBV) response was found to be augmented and delayed in 7 months old AD model mice compared to that of wild type littermates. No significant difference was observed between wild type and AD model mice in age groups of 3, 5 and 22 months. Subsequent laser Doppler flowmetry experiments also showed augmented cerebral blood flow (CBF) response in 7-month-old AD model mice. Using two-photon microscopy, augmented and delayed pial arteriole vasodilatation was observed in 7-month-old AD model mice, in agreement with the augmented and delayed CBV response. Red blood cell (RBC) velocity change was found to be increased in 7-month-old AD model mice, corresponding to augmented CBF response. The augmented hemodynamic response was paralleled with the onset of amyloid plaque deposition and cerebral amyloid angiopathy. There was no apparent difference between AD model mice and wild type controls in pial arteriole basal diameter, baseline RBC velocity, and vasodilation induced by hypercapnia. Neuronal activity observed by voltage-sensitive dye imaging was not significantly different in either response area or degree of activation between 7-month-old AD model mice and wild type controls. These results indicate that augmented hemodynamic response appears at the early stage of AD progression with plaque deposition and prior to previously reported memory deficits. The results suggest possible changes in neurovascular coupling pathway rather than the compensatory neuronal hyperactivation interpreted in fMRI studies on AD-risk or MCI subjects. Thus, fMRI BOLD signal changes in diseases including AD should be interpreted with caution as neurovascular coupling pathway may be affected. It is thought that APPSWE/PS1ΔE9 used in this study better mimics hemodynamic response change in early AD compared to other AD mouse models. In conjunction with previous reports, findings of this study may be applied to the development of early diagnosis and pharmaceutical intervention methods for AD.
최근 알츠하이머병에 관한 연구들은 질병의 진행에 있어 혈관 반응성의 변화를 중요한 요인으로 지적하고 있다. 이전 연구들에서 알츠하이머병 고위험군 혹은 알츠하이머병의 이전 단계로 여겨지는 경도 인지 장애를 겪는 사람들을 대상으로 기능적 자기공명영상(fMRI)의 혈중 산소 농도 의존 (BOLD) 신호를 측정해본 결과 정상군에 비해서 기억 과제 수행 시 해마의 과반응성이 보임을 보고하였다. 이는 알츠하이머병 환자의 뇌에서 보인 감소된 BOLD 신호와 상반된 결과이다. FMRI BOLD 신호는 신경세포의 활성화를 반영하는 것으로 여겨져 위 실험의 결과는 보상적 신경세포의 과반응성으로 해석되었다. 하지만 fMRI는 신경세포의 활성을 직접적으로 측정하는 것이 아니라 그에 따른 2차적인 혈관 반응성을 이용하여 역으로 신경세포의 활성을 유추하는 방법이다. 따라서 혈관 반응성을 직접 측정함으로써 fMRI BOLD 신호와 비슷한 결과를 얻을 수 있다. 기존 알츠하이머병 모델 마우스를 이용한 실험들에서는 알츠하이머병 환자의 경우와 같이 혈관 반응성이 줄어든 것으로 보고하고 있지만, 사용된 모델 마우스와 측정 방법에 따라 혈관 반응성 감소 시기에 큰 차이를 보였다. 따라서 본 연구에서는 APPSWE/PS1ΔE9 알츠하이머병 모델 마우스에서의 감각 자극에 따른 혈관 반응성과 신경세포 반응의 변화를 여러 시기에서 다양한 광학 영상 기법으로 관찰하고자 하였다. Intrinsic optical signal imaging을 이용하여 비교적 이른 시기인 7개월령 알츠하이머병 모델 마우스에서 정상 마우스에 비해 뒷발 전기자극에 의한 뇌혈량 반응이 증가되고 반응 시간 또한 더 길게 나오는 것을 관찰하였다. 이러한 변화는 3, 5개월과 22개월에서는 보이지 않았다. Laser Doppler flowmetry를 이용하여 뇌혈류 반응을 관찰하였을 때에도 마찬가지로 7개월령 알츠하이머병 모델 마우스에서 그 반응성이 정상 마우스에 비해 크게 나오는 것을 확인하였다. 또한 two-photon microscopy를 이용하여 같은 시기 알츠하이머병 모델 마우스의 pial 동맥이 더 크고 오래 반응하는 것을 보았다. 적혈구 속도 변화를 관찰하였을 때에도 laser Doppler flowmetry와 마찬가지로 7개월령 알츠하이머병 모델 마우스에서 정상 마우스에 비해 속도 증가 반응이 더 큼을 볼 수 있었다. 상기와 같은 증대된 혈관 반응성은 아밀로이드반과 대뇌 아밀로이드 혈관 병증의 발생과 함께 나타났다. 반면 pial 동맥의 직경과 기본 적혈구 속도, 탄산 과잉에 의한 혈관 반응에서는 두 집단 간의 차이가 보이지 않았다. 또한 신경세포의 반응성에서도 알츠하이머병 모델 마우스와 정상 마우스 간에 유의미한 차이가 없었다. 이상의 결과는 알츠하이머병 진행의 초기인 아밀로이드반 침착 이후, 그리고 기존에 보고된 기억력 감퇴 시기 이전에 신경세포 반응의 변화 없이 혈관 반응성이 증가됨을 보여준다. 이는 알츠하이머병 초기에, 사람을 대상으로 한 실험에서 해석된 바와 같은 신경세포 활성 자체의 증가가 아니라, 신경세포의 활성에서부터 혈관 반응 사이의 신호전달 과정에 차이가 나타남을 의미한다. 따라서 알츠하이머병을 비롯해서 다른 뇌질환 연구에서도 fMRI BOLD 신호 결과를 해석할 때 신경혈관 연결 경로에 차이가 나타날 가능성을 고려해야 할 것이다. 그리고 기존에 이용되었던 알츠하이머병 모델 마우스와는 달리 본 연구에 사용된 APPSWE/PS1ΔE9 마우스는 알츠하이머병의 초기 혈관 반응성을 더 잘 반영함을 알 수 있다. 이전 사람 대상 연구 결과와 더불어 본 연구의 결과는 알츠하이머병의 조기 진단법 개발에 이용될 수 있을 뿐 아니라 알츠하이머병 초기 진행을 억제할 수 있는 치료법 개발에 활용될 수 있을 것이다.
