Primary cilia are microtubule-based organelles that protrude from polarized epithelial cells. Although many structural and trafficking molecules that regulate ciliogenesis have been discovered, signalling proteins are not well defined. Here I show that the MST1/2-SAV1 complex, a core component of the Hippo pathway, promotes ciliogenesis. MST1 is activated during ciliogenesis and localizes to the basal body of cilia. Depletion of MST1/2 or SAV1 impairs ciliogenesis in cultured cells and induces ciliopathy phenotypes in zebrafish. MST1/2-SAV1 regulates ciliogenesis through two independent mechanisms: MST1/2 binds and phosphorylates Aurora kinase A (AURKA), leading to dissociation of the AURKA/HDAC6 cilia-disassembly complex; and MST1/2-SAV1 associates with the NPHP transition-zone complex, promoting ciliary localization of multiple ciliary cargoes. My results suggest that components of the Hippo pathway contribute to establish a polarized cell structure in addition to regulating proliferation.
Primary cilia는 극성을 이룬 상피세포의 apical surface에서 돌출되어 나오는 microtubule로 이루어진 세포 소기관이다. Primary cilia는 세포 외부의 자극을 인식하는 세포의 안테나로서 기능하며, primary cilia 형성에 문제가 생길 경우, ciliopathy라고 통칭되는 다양한 증상의 질환이 발생한다.
Hippo pathway는 세포 분열을 억제하는 항암 신호 전달 체계이며, 극성을 이룬 상피세포에서 활성화된다. Hippo pathway의 핵심 구성 요소인 MST1/2 kinase는 세포 분열을 억제하는 기능뿐만 아니라, mitotic spindle이나 신경 세포의 dendrite 등 microtubule의 안정성을 유지하는 기능을 가지고 있다.
이번 연구에서는 MST1/2 kinase가 cilia의 형성을 조절할 것이라는 가설을 세우고 이를 검증하였다. MST1/2가 cilia가 형성된 세포에서 활성화되며, cilia의 기저층에 위치하는 것을 확인하였다. 또한 MST1/2와 scaffold 단백질인 SAV1을 제거하였을 때, 세포에서 cilia의 형성이 저해되고 Zebrafish model에서 ciliopathy 증상들이 나타남을 확인하였다. 더 나아가, MST1/2와 SAV1이 Aurora A-HDAC6에 의해 매개되는 cilia disassembly pathway를 억제하고, NPHP transition zone complex와 함께 작용하여 cilia로의 물질 수송을 도와주는 두 가지 다른 기작을 통하여 cilia 형성을 촉진함을 밝혀냈다.
이번 연구는 Hippo pathway가 세포 분열을 조절하는 역할뿐만 아니라 세포의 극성을 형성하는 데에도 작용함을 밝힌 연구 결과로써, 암 및 ciliopathy 질병들의 이해에 도움을 줄 것으로 기대된다.
