Part I. Synthesis of N-Acetyl Enamides for Palladium(II)-Catalyzed Sequential One-pot C-H Activation
Aniline derivatives are simple and crucial scaffolds in wide natural products and drugs. Therefore, various classical reactions have been developed for synthesis of aniline derivatives. Despite much effort, synthesis of the meta-substituted aniline is a still key challenge. Up to now, palladium(II)-catalyzed reactions such as aromatization of cyclohexanone or oxime to aniline have been reported. In addition, palladium(II)-catalyzed ortho-functionalization reactions have been well proceeded. So, we speculated various substituted aniline, which is formed in situ from the palladium(II)-catalyzed dehydrogenative aromatization of N-acetyl enamide, could be utilized for further functionalization such as arylation, alkenylation to synthesize various aniline derivatives.
So, we prepared various cyclohexanone derivatives via palladium(II)-catalyzed conjugated addition of cyclohex-2-ene. Then we successfully synthesized various N-acetyl enamide derivatives via acid-catalyzed condensation reaction using Dean-Stark apparatus. Synthesized N-acetyl enamides were utilized for development of sequential one-pot dehydrogenative aromatization and ortho-functionalization using Pd(II) as a catalyst.
Part II. Synthesis of 7-Azaindole Structure-based c-KIT D816V Mutant-selective Inhibitors
The stem cell factor receptor (c-KIT) is a family of type III receptor tyrosine kinase and is activated by binding the stem cell factor (SCF) and then dimerized. Activated c-KIT activates downstream cell signaling pathways. Therefore, deregulated c-KIT kinase activity induces downstream carcinogenic signaling pathways and leads to serious problems in human. Therefore, development of c-KIT kinase inhibitor is essential. Up to now, few drugs such as imatinib have been developed. But imatinib showed low biological activity in D816V mutant of c-KIT because imatinib has an effect on inactive conformation of c-KIT. Because D816V mutant favored active conformation of c-KIT, few drugs including ponatinib, dasatinib are effective in D816V mutant. Few multi-target drugs such as ponatinib, dasatinib showed good activity in D816V mutant, but able to interact with off-target, result in toxicity. So, development of D816V mutant-selective inhibitor is very important.
Once, we found 7-azaindole core-based c-KIT-targeted hit compound. After that we synthesize various 7-azaindole derivatives via palladium-catalyzed Suzuki cross-coupling. Most of prepared compounds showed highly D816V mutant-selective potency. In addition, we noticed that the functional group position in C5-position of 7-azaindole is very crucial for decision of the D816V mutant-selectivity, not wild-type c-KIT.
Part III. Development of Aurora-A Kinase Inhibitors
Aurora protein kinase (APK) belongs to small family of serine/threonine kinase and composited of the three isoforms: Aurora-A, Aurora-B, and Aurora-C. Aurora proteins play key roles in different stages of mitosis and especially Aurora-A engaged in the initiation of mitosis, and once are overexpressed, human malignancies are induced, result in apoptosis of polyploidy cells.
Recently, wide studies about Aurora protein kinase-targeted inhibitors have been reported and have reached clinical evaluation. However, because Aurora kinases engaged in distinct unique cellular functions, development of the specific kinase-selective inhibitor is important undoubtedly.
Therefore, we developed various pyrimidine scaffold-based Aurora-A kinase-targeted inhibitors via relatively simple and easy synthetic pathway. Most of synthesized compounds showed higher potency than previous studies. We need to more studies and some syntheses to find more highly-selective and biologically active inhibitors.
I. 팔라듐 촉매 하에서 탄소-수소결합 활성화에 따른 순차적 원 포트 반응을 위한 N-아세틸 인아마이드 합성에 관한 연구
아닐린 유도체들은 많은 천연물과 약 등에서 간단하고 중요한 구조로 여겨진다. 그러므로, 아닐린 유도체들을 합성하기 위한 다양한 고전적인 반응들이 개발 되어 왔다. 이러한 노력에도 불구하고, 메타 위치에 치환된 아닐린의 합성은 여전히 핵심적인 과제이다. 지금까지, 팔라듐 촉매를 이용한 사이클로헥사논이나 옥심 등을 아닐린으로 전환하는 반응들이 보고 되어 왔다. 이에 덧붙여, 팔라듐 촉매를 이용한 오쏘 위치의 기능화 반응 역시 많이 연구되어 있다. 그래서, 우리는 팔라듐을 촉매로 한 N-아세틸 인아마이드의 탈수소 방향족화로부터 생성된 다양한 아닐린 유도체를 중간체로 하여, 그 자리에서 아릴화나 알케닐화 반응 같은 추가적인 기능화를 이용한다면 더욱 다양한 아닐린 유도체들을 만들 수 있을 것이라고 추측하였다.
따라서, 우리는 팔라듐을 촉매로 하여 2-사이클로헥세논에 콘쥬게이션 첨가를 하여 다양한 사이클로헥사논 유도체들을 준비한 후 딘-스탁 기구를 사용한 산 촉매 축합 반응을 통하여 다양한 N-아세틸 인아마이드 유도체들을 성공적으로 합성하였다. 합성된 N-아세틸 인아마이드는 팔라듐 촉매를 이용한 순차적 원 포트 탈수소 방향족화와 오쏘 위치의 기능화 반응의 개발을 위해 활용되었다.
II. 7-아자인돌 구조를 가지는 c-KIT D816V 돌연변이에 대한 선택적 저해제의 합성에 관한 연구
줄기 세포 인자 수용체 (c-KIT)는 유형 III 수용체 티록신 키나아제이며, 줄기 세포 인자 (SCF)가 결합하면서 이합화 됨으로써 활성화된다. 활성화된 c-KIT는 후속 세포 신호 경로를 활성화시킨다. 그러므로, 규제할 수 없는 c-KIT 키나아제 활성은 후속의 발암 신호 경로를 유도하고, 이것은 사람에게 심각한 문제를 야기한다. 그러므로, c-KIT 키나아제 저해제의 개발은 필수적이다. 지금까지, 이마티닙 같은 약이 개발 되어왔다. 하지만 이마티닙은 c-KIT의 비활성 형태에서만 효과를 보였기 때문에 c-KIT D816V 돌연변이에서는 낮은 생리학적 활성을 보였다. 포나티닙이나 다사티닙 같은 다중 표적 약은 D816V 돌연변이에서 좋은 활성을 보였으나 표적이 아닌 것에도 상호작용 할 수 있고, 이것은 독성으로 나타나게 된다. 따라서, D816V 돌연변이에 선택적인 저해제의 개발은 매우 중요하다.
일단, 우리는 7-아자인돌 구조를 기본으로 한 c-KIT 표적 화합물을 찾았다. 그 후 우리는 팔라듐을 촉매로 한 스즈키 짝지음 반응을 통하여 다양한 7-아자인돌 유도체들을 합성하였다. 합성된 화합물들은 대부분 D816V 돌연변이에 선택적인 높은 활성을 보여줬다. 또한 우리는 7-아자인돌의 C5 위치의 작용기가 야생 c-KIT가 아닌 D816V 돌연변이에 대한 선택성을 결정하는데 매우 중요하다는 것을 확인하였다.
III. 오로라-A 키나아제 저해제의 개발에 관한 연구
오로라 단백질 키나아제 (APK)는 세린/트레오닌 키나아제의 작은 가족에 속하며 3가지의 형태로 구성되어 있다: 오로라-A, 오로라-B 그리고 오로라-C. 오로라 단백질들은 각각 다른 단계의 유사분열에 중요한 역할을 하며 특히 오로라-A는 유사분열의 시작에 관여한다. 오로라 키나아제가 일단 과발현 되면, 인간의 악성 종양이 유도되고, 그 결과 배수성 세포들의 사멸이 일어나게 된다.
최근에, 오로라 단백질 키나아제를 표적으로 한 저해제의 합성에 관한 많은 연구들이 보고되고 있고 임상에까지 도달하였다. 하지만, 오로라 키나아제들은 각각의 특별한 세포 기능에 관여하기 때문에 특정한 키나아제에 선택적인 저해제의 개발이 매우 중요하다.
그러므로, 우리는 상대적으로 간단하고 쉬운 합성 방법을 통하여 다양한 피리미딘 구조를 기초로 한 오로라-A 키나아제를 표적으로 한 저해제를 개발하였다. 합성된 물질들 대부분은 이전에 보고된 연구보다 훨씬 좋은 활성을 보여주었다. 우리는 매우 선택적이고 생리학적으로 활성이 좋은 저해제를 찾기 위해 더 많은 연구와 합성이 필요하다.
