Highly enantioselective synthesis of the key intermediate 258 to laidlomycin 1 was established. 258 was disconnected to give the left segment containing of protected anti-, syn-1,3,5-triol and the right segment containing 3 oxacycles: successive cis-, trans-THF ring and 6-memebered cyclic ketal.
The backbone of right segment (C11-26) was achieved by two B-alkyl Suzuki-Miyaura coupling reactions. The requisite stereochemistry at C12 and C13 were secured by desymmetric benzoylation and Roush allylation respectively. cis-THF ring was obtained via both osmate-mediated oxidative cyclization route and VO(acac)2-mediated epoxidation followed by acidic cyclization route with (Z)-alkene. Shi epoxidation with (E)-alkene followed by acidic cyclization and oxidative lactonization in Anelli’s conditioin furnished desired trans-THF and lactone with high diastereoselectivity. The right segment 85 was synthesized from desymmetric benzoylation of 2-methylpropane-1,2,3-triol over 26 steps in 15% overall yield via two different epoxidation route.
The left segment (C1-C10) was synthesized via Evans aldol reaction and anti-aldol coupling. The reduction of β-hydroxy ketone to anti-alcohol was conducted successfully via Evans-Tishchenko method to give 222 as a major with a 26 : 1 d.r..
The key intermediate 258 was obtained in high yield via Horner-Wadsworth-Emmons reaction of 85 and β-ketophosphonate 257 derived from 222.
레이드로마이신의 중요중간체인 258의 입체선택적이고 효율적인 합성이 연구되었다. 258 은 안티-, 신-1,3,5-트라이올 구조를 가지는 베타케토포스포네이트와 연속적인 시스-,트랜스-테트라하이드로퓨란, 육원자고리케탈 구조를 가지는 알데히드 85 의 Horner-Wadsworth-Emmons 반응을 통해 높은 수율로 얻어졌다.
C11-C26분절의 뼈대는 두 번의 B-알킬 스즈키 커플링 반응을 통해 얻어진다. 12번 탄소와 13번 탄소의 필요한 입체화학은 각각 비대칭화 벤조일레이션 반응과 Roush 알릴레이션으로 부터 높은 입체선택성으로 얻을 수 있었다. 시스-테트라하이드로퓨란 구조는 (Z)-알킨으로부터 Os(VI)-매개 산화성 고리화 반응 또는 $Vo(acac)_2-매개$ 에폭시화 반응으로부터 얻을 수 있었다. 연속된 트랜스 테트라하이드로퓨란 구조와 락톤 구조는 촉매 201을 이용한 (E)-알킨에서의 Shi 에폭시화 반응, 산에 의한 고리화 반응, 그리고 tempo를 이용한 산화성 락톤화 반응을 통하여 높은 부분입체선택성을 가지고 얻을 수 있었다. 알데히드 85는 2-메틸-1,2,3-프로판- 트리올로부터 26단계에 걸쳐 15% 수득률로 합성되었다.
C1-C10 분절은 Evans 알돌 반응과 $cHx_2BCl$ 을 이용한 안티알돌 반응을 통하여 높은 부분 입체선택성으로 베타하이드록시톤 221이 합성된다. 베타하이드록시케톤의 1,3-안티-하이드록시기로의 환원은 Evans-Tishchenko 환원반응을 통하여 26:1의 높은 부분입체선택성 으로 효율적으로 합성할 수 있었고 몇 단계 반응을 거쳐 베타케토포스포네이트가 합성되었다.
