Synthesis of lipid tail part of sphingofungin E 1 was readily synthesized from commercially available starting materials, 1-heptanoyl chloride and 8-bromo-1-octene, which provided the intermediate for the ensuing coupling reaction. Synthesis of polar head was started protection reaction with commercially available starting material, TRIZMA-hydrochloride. tert-Alkylamine stereocenter at C2 was achieved by enantioselective deymmetrization. The requisite C3 and C4 stereocenters, Evans aldol reaction, intramolecular aldol reaction and ring-closing metathesis were attempted unsuccessfully. Dihydroxylation of conjugated ester 107 furnished diol with 6.2 to 1 diastereomeric ratio. For the coupling reaction of polar head and lipid tail, HWE olefination and vinylation was tried unsuccessfully. Lithiated acetylene was reacted with conjugated aldehyde 143 to render allylic alcohol 145. The key intermediate 145 was successfully synthesized with high yield in all key steps.
Synthesis of dysiherbaine 2 was tried through several pathways. In the beginning, electrophile-promoted cyclization of 214 was intended. All trials were unsuccessful. In the second approach. We introduced the amino group by Mitsunobu reaction. Subsequently, N-Boc-protected aziridine was formed. Various metal halides were used to open the aziridine 220. The aziridine opening lacked regioselectivity. Also, epoxide opening reaction was tried to form oxazetidine 227, and iodocyclizaiton was attempted to introduce oxazolidinone to no avail. The key intermediate oxazolidinone 244 was synthesized from diol 230 in 7 steps smoothly. The following acidic hydrolysis, enantioselective desymmetrization, oxidation and cyclization afforded oxazolidione 237. A formal total synthesis of (-)-dysihebaine was completed.
Synthesis of manzacidin C was tried through two pathways. Its tert-Alkylamine stereocenter at C9 was achieved by enantioselective deymmetrization. In the beginning, Strecker reaction of 290 was intended to requisite C11 stereocenter. However, the formation yield of 290 was in low synthetic yield, and cyanide addition of 290 was shown poor diastereomeric ratio. In the second approach. We smoothly synthesized unsaturated ester 293. However, asymmetric hydrogenation resulted in only 2.4 to 1 diastereomeric ratio. And benzamide was also problem for selective deprotection. To overcome these problems, benzamide 297 was converted to oxazoline 304 by Mitsunobu reaction. N-Boc protected unsaturated ester 308 was prepared instead of benzamide compound. Asymmetric hydrogenation was improved in diasteromeric ratio (dr = 5:1) than that of before with benzamide moiety. After hydrogenolysis, the precursor of manzacidin C was synthesized successfully.
스핀고펀진E의 합성 중 커플링 반응에 필요한 lipid 꼬리부분은 햅타노일 클로라이드와 브로모 옥탄으로부터 쉽게 합성되었다. Polar 머리부분은 트리즈마로부터 합성이 시작되었다. 2번위치의 탄소의 키랄리티는 입체선택적인 비대칭화 반응으로부터 확립할 수 있었다. 3번과 4번 위치의 키랄리티 확보를 위해 Evans 알돌반응, 분자내 알돌반응, 고리닫힘 메타테시스 등을 시도하였지만 성공적이지 못하였다. 컨쥬게이트 에스터 107을 합성하여 다이하이드록실 반응을 낮은 온도에서 진행하여 6.2 대 1의 비율로 다이올 생성물을 얻었다. 이 후, 머리부분과 꼬리부분의 커플링 반응을 위해 HWE 올레피네이션, 바이닐레이션 등을 시도하였지만 성공적이지 못했다. 꼬리부분을 아세틸렌으로 바꾸어 부틸리튬으로 리치에이션 시킨 후 컨쥬게이트 알데히드와 반응시켜 스핀고펀진 E의 전합성에 필요한 중요 중간체인 145를 우수한 수율로 합성하였다.
디시허베인 합성은 9번 탄소위치에 질소를 도입하는 것이 매우 중요하다. 에스터 링커로부터 질소를 도입하기 위해 여러 가지 친전자성 고리화 반응을 시도하였지만 성공적이지 못했다. 두번째로 6각형 고리의 알릴릭 알코올을 미츠노부 조건하에 아자이드로 치환해 얻을 수 있는 아지리딘 220을 성공적으로 합성하였다. 이후 메탈할로겐을 이용하여 아지리딘 고리열림 반응을 시도하였는데 regio선택도가 낮았다. 그리고 옥사제티딘 또는 옥사졸리디논을 도입하여 에폭사이드를 오픈함으로 질소를 도입하려 하였지만 성공적이지 못하였다.
다이올 230으로부터 7단계에 거쳐 높은 수율로 중요중간체 244 합성을 성공하였다. 질소를 무리 없이 도입하였으며, 이후 산성조건의 가수분해, 입체선택적인 비대칭화반응, 산화반응 그리고 고리화 반응을 거쳐 목표화합물 디시허베인의 전구체인 옥사졸리디논 237을 성공적으로 합성하였다.
만자시딘 C의 9번 탄소는 입체선택적인 비대칭화 반응을 통해 그 입체성을 결정 할 수 있으며, 11번위치의 스테레오센터 확립을 위해 Strecker 부가반응과 비대칭 수소화반응 주요 반응으로 하는 합성경로가 고려되었다. Strecker 부가반응은 낮은 수율과 낮은 입체선택성을 나타냈다. 비대칭화 수소화반응을 위해 컨쥬게이트 에스터 293이 합성되었지만 입체선택도가 2.4대 1로 낮았다. 293을 대신하여 에스터308이 높은 수율로 합성되었으며, 그것의 비대칭 수소화반응 결과 입체선택도를 5 대1까지 향상시켰다. 이것으로 만자시딘C의 전구체를 성공적으로 합성할 수 있었다.
