Autism Spectrum Disorders (ASD) is surprisingly common and numerous synaptic molecules have been implicated in ASD. IRSp53 (insulin receptor tyrosine kinase substrate of 53 kDa) is an abundant postsynaptic protein and has also been reported to be associated with ASD. IRSp53 plays a key role in the regulation of actin dynamics by acting downstream of Cdc42 and Rac. A previous in vitro study with primary hippocampal neurons shows that IRSp53 regulates spine density and morphology while subsequent in vivo studies using IRSp53 knockout (KO) mice demonstrated that the mice do not similar morphological changes but display other phenotypes such as enhanced NMDA receptor (NMDAR) transmission, enhanced LTP and impaired learning and memory. We have tested whether IRSp53 KO mice displat ASD-like behaviors, based on the recent evidence of the association between ASD and IRSp53. IRSp53 KO mice demonstrate two core symptoms of ASD; impaired sociability and deficits in communication. IRSp53 KO mice show enhanced NMDA receptor-dependent synaptic transmission, suggesting that this may be a key mechanism underlying the development of ASD. Our present study suggests that impaired actin remodeling underlies the increased NMDAR transmission in the hippocampus. We also evaluated the medial prefrontal cortex (mPFC), a brain structure known to be associated with ASD. Intriguingly, the mPFC show normal NMDAR-mediated transmission, but displays reduced spine density and reduced excitatory synaptic transmission. Thus, genetic deletion of IRSp53 leads to brain region-specific impairments in structure, spine morphology, synaptic transmission, which may lead to ASD-like behaviors. Importantly two different drugs that inhibit glutamate receptors, namely MPEP (2-methyl-6-phenylethynyl-pyridine) and memantine, were effective normalizing social interaction in IRSp53 KO mice. Our results show that the enhanced NMDAR function may underlie the development of ASD-like behaviors in IRSp53 KO mice and suggests therapeutic potential of suppressing NMDAR activities in treating ASD.
자폐증은 신경발달장애로 인해 일어나는 정신질환으로 유전적인 요소가 많다. 현재 많은 시냅스 단백질들이 자폐와 연관됨이 밝혀졌으며 최근에는 후시냅스에 다량 존재하는 IRSp53도 자폐증과 관계가 있음이 밝혀졌다. IRSp53 유전자 결핍 쥐 역시 자폐 행동을 보이고 있으며 자폐의 기전으로 생각 되는 흥분성, 억제성 시냅스 불균형도 나타난다. 놀라운 점은 이러한 불균형이 뇌의 특정 부위에 따라 다르게 나타난다는 점인데, 해마에서는 NMDA 수용체를 통한 흥분성 시냅스 신호 전달이 증가하였으나 mPFC에서는 흥분성 시냅스 신호 전달이 감소하였다. 이러한 변화는 서로 다른 뇌 부위에서 IRSp53의 결핍이 다른 양상의 actin 조절 장애로 나타나는 것이라 생각한다. IRSp53의 결핍에 의해 해마에서는 rapid actin remodeling 장애, mPFC에서는 dendritic spine 감소가 나타난다. 이러한 결과는 IRSp53 유전자 결핍 쥐가 자폐증의 동물 모델이 될 수 있음을 보여준다. 최근 자폐 증상과 관련하여 glutamate 수용체를 겨냥한 약물들이 주목 받고 있다. 이 중 MPEP은 다른 쥐 모델에서 효과를 보인 적 있으며, Memantine은 환자에서 임상 실험에서 효과가 있음이 보고 되었다. 이 두 약물은 IRSp53 유전자 결핍 쥐에서도 사회성 결여 증상이 호전 되었다. 이는 glutamate 수용체를 겨냥한 약물들이 자폐 증상 효과가 있을 수 있음을 시사한다.
