Synaptic cell adhesion molecules play critical roles in synapse formation. Synaptic adhesion-like molecules (SALMs) are members of a family of cell adhesion molecules; however, the role of SALMs in synapse formation remains unknown. I found that SALM3 and SALM5 induce both excitatory and inhibitory presynaptic differentiation in contacting axons, and knockdown of SALM5 reduces the number and function of excitatory and inhibitory synapses. In addition, I identified a novel trans-synaptic adhesion between SALM5 and LAR family receptor tyrosine phosphatases. LAR primarily mediates SALM5-dependent presynaptic induction, and the SALM5-LAR interaction is regulated by alternative LAR splicing. Importantly, SALM5 cis-interacts with and is stabilized by NGL-3, another adhesion molecule with presynapse-inducing activity, only when NGL-3 is occupied by its known ligand LAR. Coclustered NGL-3 and SALM5 cooperatively induce presynaptic differentiation. These results suggest that selected SALM family proteins regulate synapse formation and LAR-bound NGL-3 recruits SALM5 for cooperative presynaptic induction occurring mainly through the common ligand LAR.
시냅스 세포 접착 단백질은 시냅스 형성에 있어서 중요한 역할을 수행한다. SALM (synaptic adhesion-like molecules)은 시냅스 세포 접착 단백질 중의 하나로 아직까지 시냅스 형성 과정에 관여하는지는 알려져 있지 않았다. 본 연구에서는 SALM3와 SALM5가 흥분성 전시냅스와 억제성 전시냅스의 분화를 촉진한다는 사실을 밝혔고 SALM5의 발현을 억제하면 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스의 수 및 기능이 감소함을 관찰하였다. 더해서 이번 연구를 통하여 SALM5와 tyrosine 탈인산화효소 수용체인 LAR가 서로 트랜스-결합한다는 사실을 새롭게 밝힐 수 있었다. LAR는 SALM5의 전시냅스 형성을 매개하며, SALM5와 LAR 사이의 결합은 LAR의 선택적 이어맞추기에 의하여 조절된다는 사실도 관찰하였다. 특히 또 다른 전시냅스 형성 접착 단백질인 NGL-3가 LAR와 결합하게 되면 SALM5와 시스-결합을 형성하게 되어 안정화 시킴을 확인할 수 있었고, 이렇게 클러스터된 NGL-3와 SALM5가 전시냅스 분화를 협동적으로 유도함을 관찰할 수 있었다. 이상의 결과들을 통하여 SALM이 시냅스 형성을 조절한다는 사실과 SALM5와 NGL-3가 동일한 결합 파트너인 LAR를 통하여 협동적으로 전시냅스 형성에 관여함을 밝혀내었다.
