Although development of insulin therapy prolong patients` lifespan, there are still diabetic complications which are not reverted by insulin. Many diabetic complications are caused by accumulation of sorbitol which is generated by aldose reductase. Hence, many aldose reductase inhibitor are developed as therapeutic agents of diabetic complications. However, there is no globally approved aldose reductase due to severe adverse effects like hepatotoxicity. Even molecular mechanism of adverse effects of aldose reductase inhibitors are not investigated. This research aimed to investigate molecular mechanisms of aldose reductase inhibitors` adverse effect using QSAR. QSAR is computational approaches to predict biological or chemical properties from characteristics which can be measured easily. QSAR models of various enzymes which are known as hepatotoxicity-related targets are built from ChEMBL database. Then inhibitory activity of aldose reductase inhibitors are predicted with these QSAR models. Finally, off-target candidates which are significantly well inhibited by aldose reductase is selected as putative off-targets of aldose reductase. As a result, cyclooxygenase 1 which is one of key enzyme of cellular signal pathway is chosen as putative off-targets of aldose reductase inhibitors. inhibitors.
최근 서구화된 식습관을 비롯한 여러 요소로 인해서 당뇨병은 인류를 위협하는 가장 큰 대사질환이 되었다. 다행히 인슐린 요법의 개발로, 당뇨병 자체는 통제 가능한 질병이 되었으나, 당뇨병으로 인한 합병증들은 여전히 남아있다. 이들 중에서 백내장과 당뇨성 신경병증 같은 병들은 알도오즈 환원효소라는 단백질에 의해 포도당이 대사되면서 생기는 소르비톨 이라는 당알코올이 주요한 원인으로 지목되고 있다. 따라서 알도오즈 환원효소를 억제하는 약물을 개발하려는 시도가 예로부터 계속되어 왔다. 그러나, 독성 혹은 낮은 효율 등의 이유로 널리 허용된 알도오즈 환원효소 억제제는 아직까지 없다. 본 학위논문에서는 정량적 구조 활성 관계를 이용해서 알도오즈 환원효소가 독성, 특히 간독성을 일으키는 기작을 밝히고, 그 기작을 회피하여 독성이 적은 알도오즈 환원효소 억제제를 만들고자 한다.
