Glioblastoma multiforme (GBM), the most malignant gliomas, has remarkable tendency to infiltrate through surrounding normal brain tissue, which confers resistance to most of current therapies. Previously reported histologic evidences have shown that glioma cells migrate along the orientation of thin, elongated anatomic structures such as white matter tract and capillary vessel walls. Understanding topographical effects on glioma cell migration is important to develop new anti-migratory therapies; however, conventional culture systems have limitations to reproduce native environment for cell migration.
In this study, we tried to identify the topographical effect on cell migration and its phenotype by culturing glioma cells on micro-patterned substrates mimicking brain anatomy. Glioma cells on micro-patterned substrates showed elongated morphology, highly aligned pattern and increased migration along the patterned direction. In contrast, the glioma cells on non-patterned substrates showed round morphology and random orientation with less migratory activity. Accordingly, the molecular feature of glioma cells was shown differently depending on surface topography, suggesting the impacts on intracellular signal by mechanical cues.
In order to figure out the mechanism of phenotype change by mechanical cues, we examined the inhibition effects of associated signaling pathways on glioma cells. Glioma cells on flat and grooved substrates responded in different manner, which might be dependent on topography of substrates. Consequently, integrin might be considered as a mechanosensitive molecule of topographical cues and mediator for mechanotransduction.
In conclusion, glioma cell migration and its intracellular signaling are highly regulated by mechanical cues mimicking neural topography. Thus, understanding mechanical effects on cells using micro-patterned scaffolds can contribute to identify effective anti-migratory therapies.
악성 교모세포종 (Glioblastoma multiforme, GBM)은 성인에게 나타나는 가장 치명적인 뇌종양 (primary brain tumor) 중 하나이다. 교모세포종은 정상 뇌조직으로 침습하여 주변 조직과 불분명한 경계를 나타내어 수술적 절제를 통한 완벽한 치료를 어렵게 하며, 이 후 병합 치료에 대한 효과를 저하시킨다.
신경 해부학적인 보고에 따르면, 뇌교종세포는 뇌 내부의 백색질 신경로 (white matter tract) 및 모세 혈관 (capillaries)과 같은 얇고 길쭉한 구조를 따라 이동하는 특성을 보인다. 그러나, 종래의 세포 배양 시스템은 실제 생체 내에서의 세포의 움직임을 구현하기에 적합하지 않아, 이러한 해부학적 구조에 의한 물리적인 자극에 대해 세포의 형질 및 특성이 잘 알려지지 않았다. 따라서 신경 해부학적 구조에 따른 물리적 자극에 의한 뇌교종세포의 이동 기전에 대한 연구의 필요성이 대두되고 있다. 따라서 본 연구에서는 신경 해부학적 구조를 모사하기 위해 마이크로 패턴 (micropattern)을 이용한 물리적인 자극 (mechanical cues)에 따른 뇌교종세포의 형질 변화를 밝히고자 한다.
뇌교종세포는 마이크로 패턴의 물리적인 자극에 의해 패턴 방향으로 신장되고 정렬되었다. 이러한 물리적 자극에 의해 유도된 뇌교종세포는 패턴이 없는 표면에서 배양된 세포에 비해 더욱 증가된 이동 양상을 나타내었다. 특히, 마이크로 패턴이 있는 표면에서 배양된 세포에서는 세포 내 신호 전달 분자들의 활성이 증가되어 있었는데, 이로부터 세포역학적 신호전달 (mechanotransduction)이 뇌교종세포의 형질 및 기능에 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있었다. 또한 패턴 위에 배양된 뇌교종 세포에 신호 전달 분자들에 대한 화학적 억제제를 처리하였을 때, 패턴이 없는 표면에 배양된 세포와 다른 형태 및 기능을 나타냄을 확인하였다.
이러한 결과로부터 마이크로 패턴을 사용하여 생체 내에서의 실제 뇌교종세포의 움직임을 쉽게 모사할 수 있어, 물리적인 자극 및 화학적인 자극에 대한 통합적인 뇌교종세포의 형질 및 기능을 연구하여, 이를 토대로 표적 약물의 반응성에 대한 대용량 검사 (high throughput screening)를 시행을 할 수 있는 유용한 모델로 사용 가능할 것으로 기대한다.
