서지주요정보
Studies on the C(sp2)-C(sp2) bond formation via palladium catalyzed C-H activation and the application to synthesis of the biologically active compounds = 팔라듐 촉매 하에서 탄소-수소결합 활성화를 통한 이중 결합 탄소 간의 결합형성과 그 방법을 이용한 생물학적 활성을 갖는 물질 합성에 관한 연구
서명 / 저자 Studies on the C(sp2)-C(sp2) bond formation via palladium catalyzed C-H activation and the application to synthesis of the biologically active compounds = 팔라듐 촉매 하에서 탄소-수소결합 활성화를 통한 이중 결합 탄소 간의 결합형성과 그 방법을 이용한 생물학적 활성을 갖는 물질 합성에 관한 연구 / Dong-Hee Kim.
저자명 Kim, Dong-Hee ; 김동희
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2014].
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초록정보

Part 1. Development of New Fluorescent Xanthines as Kinase Inhibitors via Direct C-H Activation An understanding of intracellular drug distribution and its fate in biological systems is of enormous value to confirm their desired target of drug molecules. This also gives the knowledge of drug concentration and metabolism for optimizing treatment time, determining the selectivity of the drug for various sites and customizing medicine for therapy. In addition, information regarding the receptors and particular subcellular compartments with which drugs are associated is useful to reveal mechanisms and to provide a biological rationale for the design of new therapeutics with improved properties and fewer side effects. We have developed an efficient route for the preparation of direct N7- and C8-arylation on the xanthine (theophylline) core as fluorophore to monitor its subcellular localization and ATP hinge binder to PI3 kinase. N7- aryl group was introduced by Chan-Lam coupling reaction using Cu(OAc)2 and pyridine, which is not moisture sensitive and mild condition. C8- aryl group was introduced via Pd-catalyzed direct C-H activation, which is effective to make C(sp2)-C(sp2) bond without pre-activating group. N7- and C8- aryl xanthine derivatives can act as a family of potent fluorescent PI3Kα inhibitors in which part of the fluorophore was engineered to be a pharmacophore capable of inhibiting PI3Kα. These xanthine derivatives are characterized by a donor-acceptor molecular structure, and changes in the electronic properties of the two variation points at N7- and C8-aryl group give rise to notable bathochromic shifts in the λem, λabs and increase the value of ΦF (fluorescent quantum yield). Further, we illustrated the use of E2 (PI3Kα/IC50 = 0.068 μM, T47D cell viability: IC50 = 0.9 μM) to block cancer cell proliferation and to monitor its subcellular localization by fluorescence microscopy. Part 2. Pd-Catalyzed C-C Bond Formation of Bio-Active Flavonoids via Direct C-H Activation Flavonoids are widely existing natural products and participate in a broad range of significant biological activities, which have anti-microbial, anti-tumor, anti-allergic, or anti-inflammatory activities. Flavonoids are also comprise one of the most widely used classes of fluorophores for their outstanding optical properties. We reported the preparation of various flavonoid derivatives via Pd-catalyzed direct C-H activation, which is an efficient and straightforward protocol to make C(sp2)-C(sp2) bonds. 2.1. Palladium(II)-Catalyzed Direct Intermolecular Alkenylation of Chromones We develpoped a new efficient method for the direct 3-alkenylation of chromones via a Pd(II)-catalyzed C-H functionalization. The use of pivalic acid with Cu(OAc)2/Ag2CO3 as oxidant afforded various 3-vinylchromone derivatives, which are privileged structures in many biologically active compounds and versatile synthetic building blocks. 2.2. Pd-Catalyzed Direct Arylation of Chromones We developed the Pd(II)-catalyzed conjugate addition of arylboronic acids to chromones. This condition yielded a variety of flavanones under mild conditions and catalytic amounts of DDQ and KNO2 gave the flavone analogs by oxidation which are privileged structures in many biologically active compounds. 2.3. One-pot catalysis of dehydrogenation of cyclohexanones to phenols and oxidative Heck coupling: expedient synthesis of coumarins One-pot Pd(II)-catalyzed dehydrogenation and oxidative Heck reaction of cyclohexanones was demonstrated using readily available cyclohexanones and alkenes. It provided an efficient and straightforward protocol for preparing a variety of coumarins which exhibit a broad range of biological activities and also comprise one of the most widely used classes of fluorophores for their outstanding optical properties.

파트 1. 팔라듐 촉매 하에서 탄소-수소결합 활성화를 통한 형광을 띄는 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (PI3-kinase) 저해제의 합성 약의 세포내 분포 및 작용을 이해하는 것은 매우 중요한 일로서 이를 통하여 약의 타겟 효소를 알아 낼 수 있다. 또한, 약의 세포 내에서의 농도 변화와 대사를 알아냄으로써 최적의 약 처리 시간과 원하는 타겟에 대한 선택성을 높일 수 있다. 이에 더하여, 어떤 타겟에 어떤 약이 작용하는 지를 알아냄으로써 해당 질병을 치료하는 데에 있어 조금 더 부작용 없는 약을 개발하는데 중요한 정보를 제공할 수 있다. 우리 랩에서는 잔틴 (테오필린) 코어의 N7-과 C8-위치에 효과적으로 아릴기를 도입하는 것에 대한 반응을 개발하였다. N7-과 C8-위치에 아릴기가 도입된 잔틴 유도체들을 자체적으로 내는 형광을 이용하여 세포 내 분포를 추적할 수 있는 물질로 사용되는 동시에 포스파티딜이노시톨-3-키나아제 (이하 PI3Kα)의 힌지 바인더로서 작용할 수 있다. N7- 아릴기는 Cu(OAc)2와 pyridine 조건 하에서 수분에 민감하지 않고 반응 조건이 상대적으로 마일드한 챈-램 (Chan-Lam) 짝지음 반응을 이용하여 도입하였고, C8-아릴기는 팔라듐을 촉매로 하여 활성화 그룹 없이 탄소-탄소 결합을 효과적으로 도입할 수 있는 탄소-수소 결합 활성화를 통해 다양한 유도체들을 도입하는데 성공할 수 있었다. N7-과 C8-아릴기가 도입된 잔틴 유도체들은 체계적이고 적절한 물질 디자인을 통해 상당한 형광을 내는 형광발색단 (fluorephore)으로 이용할 수 있고, 동시에 PI3Kα를 저해할 수 있는 약물특이분자단 (pharmacophore)의 기능을 할 수 있다. 잔틴 유도체들은 전자 주개-받개의 분자구조로서의 특징을 가지고 있고, 이를 이용하여 N7-과 C8-아릴기의 적절할 잔기 도입을 통해 상당한 심색효과 (bathochromic shift) 내는 동시에 형광 양자 수율 (ΦF)을 증가 시킬 수 있다. 더 나아가, 우리 랩에서는 E2 (PI3Kα/IC50 = 0.068 μM, T47D cell viability: IC50 = 0.9 μM) 물질을 이용하여 암세포의 성장을 억제시키는 모습을 형광 기술을 이용하여 시각화하였고, 물질의 세포 내 분포도 역시 모니터링 하는데 성공할 수 있었다. 파트 2. 팔라듐 촉매 하에서 탄소-수소결합 활성화를 통한 생리학적 활성을 가진 플라보노이드 유도체의 합성 플라보노이드는 자연계에 흔히 존재하는 천연물로서, 항균성, 항암, 항알러지, 항염 등의 생리학적인 활성을 가지는 물질로 잘 알려져 있다. 또한, 플라보노이드 유도체들은 치환체에 따라 다양한 형광을 내는 형광발색단으로도 상당히 잘 알려져 있다. 우리 랩에서는 팔라듐 촉매 하에서 C-H 결합 활성화를 통해 효과적이고, 직접적인 방법으로 그 유도체들을 만들 수 있는 반응들을 개발하였다. 2.1. 팔라듐 촉매를 이용한 크로몬 유도체들의 3번 위치 비닐화 반응 아세틸 구리(II)와 탄산은을 산화제로 이용하여 팔라듐을 촉매로 한 크로몬 유도체들의 효과적인 3번 위치 비닐화 반응을 개발하였다. 3번 위치가 비닐화 된 크로몬 유도체들은 생물학적으로 활성을 띄고, 또 다양한 물질을 만들 수 있는 중요한 전구체로 작용할 수 있다. 2.2. 팔라듐 촉매 하에서 크로몬 유도체들의 2번 위치 아릴화 반응 팔라듐을 촉매로 하여 크로몬의 2번 위치에 직접적인 아릴화 반응을 개발하였다. 이 반응은 마일드한 조건에서 공액화 첨가를 통해 생물학적인 활성을 갖는 다양한 플라바논 유도체들을 제공하고, 연속적인 DDQ/KNO2의 촉매 사이클을 통해 플라바논을 플라본 유도체로 산화 시켜 다양하고 생물학적인 활성을 갖는 플라본 유도체도 만들 수 있다. 2.3. 원-팟으로 사이클로헥세인의 탈수소화 반응과 산화적 헥 (Heck) 반응을 통한 큐마린 유도체들의 합성 팔라듐 촉매를 이용하여 원-팟으로 탈수소화 반응과 산화적인 헥 반응을 일으켜 사이클로헥세인을 큐마린 유도체들로 합성하는 방법을 개발하였다. 이는 생물학적으로 활성을 띄고 발색 형광단으로 잘 알려진 큐마린 유도체들의 효과적이며 직접적으로 만들 수 있는 방법을 제공하여 준다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 14011
형태사항 iv, 67 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 김동희
지도교수의 영문표기 : Sung-Woo Hong
지도교수의 한글표기 : 홍승우
수록잡지명 : "Development of New Fluorescent Xanthines as Kinase Inhibitors". Organic Letters, v.12.no.6, pp.1212-1215(2010)
수록잡지명 : "Palladium(II)-Catalyzed Direct Intermolecular Alkenylation of Chromones". Organic Letters, v.13.no.16, 4466-4469(2011)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 57-62
주제 palladium
C-H activation
PI3Kinase
flavonoid
xanthine
oxidative Heck
alkenylation
dehydrogenation
fluorescent inhibitor
intracellular distribution
팔라듐
탄소-수소 결합 활성화
잔틴
산화적 헥
플라보노이드
비닐화
형광 저해제
포스파티딜이노시톨-3-키나아제
세포 내 분포
탈수소화
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