서지주요정보
1. A formal total synthesis of frondosin A 2. studies toward the efficient asymmetric total synthesis of apicularen A and its analogues = 1. 프론도신 A의 전합성에 관한 연구 2. 애피큘라렌 A와 그 유도체들의 효율적인 비대칭 전합성에 관한 연구
서명 / 저자 1. A formal total synthesis of frondosin A 2. studies toward the efficient asymmetric total synthesis of apicularen A and its analogues = 1. 프론도신 A의 전합성에 관한 연구 2. 애피큘라렌 A와 그 유도체들의 효율적인 비대칭 전합성에 관한 연구 / Kuk-Tae Kwon.
저자명 Kwon, Kuk-Tae ; 권국태
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2014].
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초록정보

(+)-Frondosin A is a member of a family of five norsesquiterpenoid (14-carbon) natural products, frondosins A-E, which were originally extracted from the marine sponge Dysidea frondosa. And It has unique structures which are exocyclic olefin and neighboring two syn substituents. The frondosins inhibit the binding of interleukin-8, and IL-8 receptor antagonist is a promising target for development of novel anti-inflammatory agents. Frondosin A was found to be the most potent of the frondosins. In addition, the frondosins have been shown to exhibit anti-HIV activity. Cycloaddition reactions, which can make two new bonds in region- and streocontrolled fashion, are very useful methods in organic synthesis. Among the various types of cycloadditions, dipolar cycloadditions of oxidopyrylium species and the related carbonyl yilides have proved to be a powerful methodology for the synthesis. The intramolecular [5+2] cycloaddition reaction of oxidopyrylium ion generated from acetoxypyranone produced fused 6 and 7-membered ring regio- and stereoselectivity. This method provides a good synthetic strategy to construct norsesquiterpenoid core structure like biologically active frondosins. Asymmetric total synthesis of frondosin A, which is fused 6 and 7-membered ring and cis- phenyl and contain methyl functional group, was successful utilized regio- and stereoselectively by using oxidopyrylium [5+2] cycloaddition. Coupling of three fragments was achieved by olefin methathesis and alkylation reaction. Key intermediate was constructed by oxidopyrylium [5+2] cycloaddition reaction. Trost’s intermediate was completed through several steps. Apicularen A is highly cytostatic to a wide range of human cancer cell lines. Recent reports indicated that (-)-apicularen A exhibited antiangiogenesis properties, induced apoptosis, produced nitric oxide, acted as a novel specific V-ATPase inhibitor. And this compound have unique structural features which are macrocyclic salicylate ester core skeleton, an embedded trans-tetrahydropyran ring, and an enamide side chain. Copouling of two component was achieved by enyne reaction which established by Trosts’ group, and macrolactonization was achieved by Yamaguchi lactonization. And trans pyran ring was constructed by oxy mecuration / demercuration sequence. Stereocenters that exist in this compound can be controlled by simple modification, and analogues of apicularen could be synthesized easily.

프론도신들은 해양 스폰지로부터 분리되었고, 신호를 전달하는 단백질의 일종인 인터루킨-8의 기능을 막아주는 것으로 알려져 있다. 이 인터루킨-8은 광범위한 염증작용에 관여하고 있기 때문에 인터루킨-8의 기능을 막는다면 좋은 염증약의 후보가 될 수 있을 것이다. 또한 프론도신은 항에이즈 효능을 보여주는 것으로 알려졌다. 프론도신 중에서도 프론도신 A의 의약활성이 가장 좋았고, 또 구조적인 특이성을 갖고 있었기 때문에 합성을 결정하였다. 트로스트 그룹에서 비대칭 전합성을 완료한 바 있고, 오바스카 그룹에서 라세믹 합성을 보고한 바 있다. 우리의 주 합성전략은 옥시도필릴륨이온의 [5+2] 고리화 반응이다. 이 반응을 이용하면 2개의 인접한 고리를 입체선택적으로 형성할 수 있다. 전구체는 세 개의 조각들로부터 합성 되어졌다. 이중결합 상호교환 반응과 알킬레이션 반응을 통해서 전구체를 합성하였고, 바나듐을 사용한 에폭사이드 도입과 재배열을 통해서 아세톡시파이라논을 만들어 주었고, 옥시도피릴륨이온의 [5+2] 고리화 첨가 반응을 통해서 중요 중간체를 성공적으로 만들어 낼 수 있었다. 이 중간체로부터 여러 과정을 거쳐서 트로스트 그룹의 중간체까지 성공적으로 합성해 낼 수 있었다. 이 전략을 바탕으로 하여 다른 프론도신들도 합성해 낼 수 있을 것으로 기대하고 있다. 베큐올라 에이티페이즈는 다양한 작용을 가진 효소이다. 이 베큐올라 에이티페이즈에 돌연변이가 발생하면 골다공증이나 골화석증과 같은 뼈질환이나 암을 유발하기도 한다. 그렇기 때문에 베큐올라 에이티페이즈의 인히비터는 매우 중요한 제약후보물질이 된다. 베큐올라 에이티페이즈의 인히비터로 알려진 천연물의 6가지의 천연물 중에 에피큘라렌이 있다. 비교적 구조적으로 합성이 용이하고 다양한 유도체를 만들어 줄 수 있기 때문에 많은 그룹에서 에피큘라렌 A의 합성을 연구하였다. 애피큘라렌 A는 쿤즈 그룹에서 믹소박테리알 콘드로마이스로부터 분리해 내었다. 구조적으로는 락톤과 트랜스-하드록시파이란 작용기를 가지고, 엔아마이드 잔가지를 가지고 있다. 우리 그룹에서는 루세늄을 사용한 엔-아인 반응을 중요 반응으로 하여 골격을 합성하였습니다. 두개의 간단한 조각으로부터 합성을 진행하였다. 엔-아인 반응을 통해서 기본구조를 완성하였고, 매크로락톤형성 반응을 이용해서 락톤 구조를 성공적으로 만들어주었다. 옥시머큐레이션/디머큐레이션 반응으로 파이란을 형성해주었고, 카보닐 작용기를 도입한 후에 환원반응을 해주고, 보호기들을 제거해 줌으로써 마이어 중간체를 성공적으로 합성할 수 있었다. 전합성을 완료하는 것이 첫 번째 목표이고, 나아가서 존재하는 입체탄소들의 입체구조를 뒤집어 줌으로써 여러 유도체들을 합성하고 합성된 유도체들의 의약활성을 연구하는 것까지 계획하고 있다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 14010
형태사항 iv, 117 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 권국태
지도교수의 영문표기 : Hee-Yoon Lee
지도교수의 한글표기 : 이희윤
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 109-112
주제 oxidopyrylium
frondosin
enyne reaction
lactonization
apicularen
프론도신
애피큘라렌
옥시도피릴륨
엔-아인 반응
락톤형성반응
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