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Development of new kinase inhibitors as targeted cancer therapeutics = 표적항암제로서 새로운 키나아제 저해제의 개발에 관한 연구
서명 / 저자 Development of new kinase inhibitors as targeted cancer therapeutics = 표적항암제로서 새로운 키나아제 저해제의 개발에 관한 연구 / Seung-Hee Hong.
저자명 Hong, Seung-Hee ; 홍승희
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2014].
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This thesis is about development of new kinase inhibitors as targeted cancer therapeutics. The research has two main purposes; one is producing new anticancer agent able to overcome resistance, a major problem faced in present clinical treatment and the other is investigating cancer involved bio-mechanism which has not been established clearly from a biological point. Part 1. Discovery of New Benzothiazole-based Derivatives as Potent Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase and T315I Mutant Inhibitors The existence of drug resistance caused by mutations in the break-point cluster region-Abelson tyrosine kinase (BCR-ABL) kinase domain remains a clinical challenge due to limited effective treatment options for chronic myeloid leukemia (CML). Herein we report a novel series of benzothiazole-based inhibitors that are effective against wild-type and T315I mutant BCR-ABL kinases. The original hit compound, nocodazole, was extensively modified through a structure-based drug design strategy, especially by varying the groups at the C2 and C6 positions of the scaffold. In addition, the introduction of water-solubilizing groups at the terminal ethyl group resulted in enhanced physicochemical properties and potency in cellular inhibition. Several compounds inhibited the kinase activity of both wild-type BCR-ABL and the T315I mutant with IC50 values in the picomolar range and exhibited good antiproliferative effects on Ba/F3 cell lines transformed with either wild-type or T315I mutant BCR-ABL. Keywords: break-point cluster region-Abelson tyrosine kinase, chronic myeloid leukemia, benzothaizole, T315I mutation Part 2. Study of Cross Talk between Trk and PI3K with Development of 7-Azaindole-based Inhibitors Having Anticancer and Antiangiogenic Activity As Phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) is a downstream effector of Tropomyosin-related kinase (Trk), two kinases are closely related in cell signal transduction. Each kinase is an important therapeutic target in cancer due to the deregulation of the Trk/PI3K signaling pathway in many tumors. In cancer therapy utilizing kinase inhibitors, the resistance is often arising with reactivation of the cell signaling pathway in an alternative fashion by cross talk, even though one kinase or pathway that is mainly responsible for the cancer is blocked. Therefore, identification of the relationship between different kinases is necessary. This study is a basis for investigating crosstalk between Trk and PI3K in the oncogenic cell signaling transduction by small molecule inhibition of Trk and PI3K. We designed [3,5-d]-7-azaindole analogs as Trk and PI3K inhibitors respectively through the structure based design approach. By varying groups at the 3,5-positions of azaindole, we developed the SAR (Structure-activity relationship) and identified a series of potent inhibitors targeting Trk and PI3K. Representative azaindole derivatives showed activity in a cellular proliferation and apoptosis assays and exhibited strong antiangiogenic effects on cancer cells. In future, in-depth biology study for identifying crosstalk and design of PI3K and Trk dual inhibitors with synergy effect by blocking crosstalk will be studied. Keywords: Tropomyosin-related kinase, Phosphatidylinositol-3-kinase, Azaindole, Antiangiogenesis

암의 원인이 되는 특징적인 단백질에 작용하여 암세포의 분열을 막고 사멸을 유도하는 방식으로 작용하는 표적항암제는 다른 치료(방사선치료, 세포독성을 야기하는 정맥주사 등)에 비해서 효과적이며, 안전하다. 특히 키나아제(ATP의 말단 인산기를 세포 내 다른 물질로 전달하는 효소의 총칭으로서 다양한 세포기능: 세포 분열, 이동, 자극반응, 세포사멸, 혈관생성을 조절)는 많은 암에서 유전자 돌연변이나 과발현 등으로 인해 과도하게 활성화 된 경우가 많고, 이것이 직접적인 발병 원인으로 작용하기 때문에 항암제 개발의 중요한 표적으로 여겨져 왔다. 2000년대 이후 저분자 물질의 키나아제 저해제가 활발하게 개발되어 현재까지 20개 이상이 임상에서 효과적으로 사용되어 왔지만 결국 약물 내성이 발생하는 문제점이 나타났다. 다양한 종류의 암과 키나아제 간의 인과관계들이 명확하게 규명되지 않아 약물의 표적을 정하기가 힘들다는 것 또한 신약개발이 처한 문제이다. 본 연구는 새로운 키나아제 저해제를 개발하여 이러한 문제들을 해결하려는 목적을 가진다. 우선 약물 내성을 극복하기 위해서 주요 원인을 두 가지로 분석하고, 각각에 대해서 구체적인 해결방안을 마련하고자 하였다. 첫째, 지속적인 약물 투여가 키나아제에 점 돌연변이(point mutation)를 발생시키고, 이로 인해 구조적인 변화가 생겨서 약물이 더 이상 결합할 수 없게 되기 때문에 내성이 발생한다. 구체적으로 만성골수성 백혈병 치료의 내성발생에 주목하여 연구를 진행하였다. 필라델피아 유전자가 발현하는 BCR-ABL 이융합 단백질은 ABL 키나아제가 과도하게 활성화된 상태로서 혈구세포의 비정상적인 증식을 야기하며 이것이 만성골수성 백혈병의 90% 이상 원인이다. ‘글리벡’을 비롯한ABL 저해제가 개발되어 치료에 효과적으로 사용되어 왔지만 ABL-ATP 결합자리에 위치한 315번 트레오닌 잔기가 아이소루신으로 바뀐 점 돌연변이로 인해 내성이 발생하였고, 현재까지 이에 유효한 약물은 없다. 본 박사학위 논문은 만성골수성 백혈병의 내성극복치료제로서ABL 키나아제 야생형과 T315I 돌연변이에 모두 효과적인 저해제의 개발 과정을 담고 있다. 컴퓨터 가상 스크리닝으로부터 벤즈이미다졸 구조의 ‘노코다졸’을 발굴하고, 구조기반의 약물 디자인을 수행하여 최종적으로 피코몰 수준의 IC50값(효소저해 활성)을 가지는 벤조사이아졸 유도체를 도출하였다. 현재 의대와 공동연구로 동물실험이 진행 중이며 향후 새로운 내성극복 항암제로서의 발전이 기대된다. 둘째, 암세포의 비정상적인 성장을 야기하는 특정 키나아제와 그 신호전달과정을 저해하여 초기에는 효과를 보이지만, cross talk으로 인해 다른 키나아제 혹은 신호전달과정이 보완적으로 활성화되어 저해제의 효과를 반감시키기 때문에 내성이 발생한다. 본 연구는 다양한 암에서 중요한 표적 키나아제인 PI3K와 Trk에 주목하여 이들의 상호관계(암 치료에서 한쪽 저해제를 처리하였을 때 상대방의 활성에 미치는 영향)를 밝혀내고, 최종적으로는 이 두 키나아제 간의 cross talk을 억제하여 내성을 극복할 수 있는 PI3K-Trk동시 저해제를 개발하려는 목적을 가진다. 그 초석이 되는 각각의 키나아제에 선택적인 저해제 개발에 관한 연구가 본 박사학위 논문에 실려있다. 7-아자인돌을 출발로, 3번과 5번위치에 PI3K 키나아제에 효과적으로 결합하며 선택성을 나타낼 수 있는 그룹을 추가적으로 도입하는 방식의 디자인 전략을 활용하여(Fragment Growing) 나노몰 수준의 IC50 값을 보이는PI3K 저해제를 도출하였다. 이들 중 Trk 에 약간의 결합력을 보이는 물질로부터 PI3K에 대한 선택성과 Trk에 대한 활성을 높이는 구조기반의 디자인 과정을 거쳐서 7-아자인돌 구조기반의 Trk 저해제 또한 도출하였다. 개발된 PI3K와 Trk 저해제 각각은 유방암 세포에서 우수한 항암효과를 나타냈다. 현재 두 키나아제 간의 상호관계 규명 실험과 두 저해제의 구조적인 유사성에 기반하여 내성 극복 치료제로서 동시저해제의 개발을 진행하고 있다. 마지막으로 암의 혈관신생반응에 관여하는 키나아제 표적을 밝혀내고, 새로운 혈관신생억제를 개발하고자 하였다. 모든 암이 지름 1mm 이상의 크기로 자라고 전이하기 위해서는 충분한 양분을 공급 받을 수 있도록 혈관신생반응이 필수적이다. 따라서 혈관신생반응을 저해하는 물질은 다양한 암의 치료에 활용될 수 있으며, 암 주변의 혈관을 표적으로 하기 때문에 암세포에 비해서 유전적으로 안정하여 돌연변이의 발생 확률이 낮은 장점이 있다. 본 연구에서 개발한Trk 와 PI3K저해제로 혈관신생반응 저해효과를 확인하였다. 특히 Trk의 경우, 생물학적으로 혈관신생반응에 관여한다고 연구가 되어왔지만 저해제를 개발하여 그 효과를 검증한 것은 본 연구가 최초로서 새로운 약물 표적의 발굴 측면에서 큰 의미가 있다. 표적 암치료에서 약물 내성극복과 새로운 표적 규명을 목적으로 세 가지 키나아제 (BCR-ABL, PI3K, Trk)의 저해제 개발에 대해서 연구해왔다. 각 키나아제들의 구조를 분석하여 효과적으로 결합할 수 있는 저분자 물질들을 디자인-합성하고, 항암효과를 확인하여 최적화된 저해제들을 도출하였다. 개발된 저해제들의 생리활성 및 안정성에 대한 생물학적인 검증이 계속 이루어지고 있으며, 기존의 우수한 물질들을 바탕으로 연구를 지속한다면 새로운 합성신약이 될 가능성이 크다고 사료된다. 핵심어: 표적항암제, 키나아제, 약물내성, 만성골수성 백혈병, BCR-ABL, PI3K, Trk, 혈관신생반응, 구조기반 약물 설계

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DCH 14008
형태사항 v, 84 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 영어
일반주기 저자명의 한글표기 : 홍승희
지도교수의 영문표기 : Sung-Woo Hong
지도교수의 한글표기 : 홍승우
수록잡지명 : "Discovery of New Benzothiazole-Based Inhibitors of Breakpoint Cluster Region-Abelson Kinase Including the T315I Mutant". J. Med. Chem, v.56.no.9, pp. 3531-3545(2013)
수록잡지명 : "Design, Synthesis and Evaluation of 3,5-Disubstituted 7-Azaindoles as Trk Inhibitors with Anticancer and Anti-angiogenic Activities". J. Med. Chem, v.55.no.11, pp.5337-5349(2012)
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 화학과,
서지주기 References : p. 8, 36-38, 76-78
주제 Targeted Cancer Therapeutics
kinase
BCR-ABL
PI3K
Trk
chronic myelogenous leukaemia
angiogenesis
structure based drug design
표적 항암제
키나아제
만성골수성 백혈병
혈관신생반응
구조기반 약물설계
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