Actin cytoskeletal damage induces inactivation of the oncoprotein YAP (Yes-associated protein). It is known that the serine/threonine kinase LATS (large tumor suppressor) inactivates YAP by phosphorylating its Ser127 and Ser381 residues. However, the events downstream of actin cytoskeletal changes that are involved in the regulation of the LATS-YAP pathway and the mechanism by which LATS differentially phosphorylates YAP on Ser127 and Ser381 in vivo have remained elusive. Here, I show that cAMP-dependent protein kinase (PKA) phosphorylates LATS and thereby enhances its activity sufficiently to phosphorylate YAP on Ser381. I also found that PKA activity is involved in all contexts previously reported to trigger the LATS-YAP pathway, including actin cytoskeletal damage, G protein-coupled receptor activation, and engagement of the Hippo pathway. Inhibition of PKA and over-expression of YAP cooperate to transform normal cells and amplify neural progenitor pools in developing chick embryos. I also implicate neurofibromin 2 (NF2) as an AKAP (A-kinase anchoring protein) scaffold protein that facilitates the function of the cAMP/PKA-LATS-YAP pathway. My study thus incorporates PKA as novel component of the Hippo pathway.
액틴 세포골격의 손상은 YAP 종양 유전자의 비활성화를 유도한다. LATS 키나아제가
YAP의 Ser127과 Ser381 잔기를 인산화하여 YAP을 억제함이 잘 밝혀져 있지만, 세포
골격의 손상이 LATS-YAP 신호 체계와 어떻게 연결되어 있는지는 연구되지 않았다.
또한, LATS 키나아제에 의한 두 표적 잔기의 인산화가 어떻게 다르게 조절되는지도
밝혀지지 않았다. 이 연구에서, 나는 cAMP에 의해서 활성화되는 PKA 키나아제가 LATS
를 직접적으로 인산화함으로써 LATS의 활성을 증가시키고, 이로 인하여 YAP의 Ser381
잔기가 효율적으로 인산화되게 됨을 밝혔다. 또한 더 나아가서, PKA에 의한 LATS의
활성 증가는 현재까지 LATS-YAP 신호를 활성화시킨다고 알려진 Hippo 신호전달 체계,
액틴의 손상 그리고 GPCR 신호 체계에서 모두 적용됨을 밝혀내었다. 기능적으로
PKA의 억제와 YAP의 과발현은 정상 세포의 암화 과정을 촉진시키고, 발생 과정에서
신경 줄기 세포의 증식을 야기함을 관찰하였다. 끝으로, NF2 단백질이 PKA-LATS-YAP
신호 체계가 효율적으로 이행될 수 있게 도와주는 AKAP scaffold 단백질임을 밝혀내었다.
따라서 이 연구를 통하여 PKA가 Hippo 신호 체계의 새로운 구성 물질임을 규명하였다.
