Recent researches have now shown that sleep contributes to maintain homeostasis such as memory consolidation, energy storage, restoration and etc. However, most of the details of sleep regulatory mechanism still need to be studied. During the last decade, sleep research has been undertaken using Drosophila as a model organism. So far, there are about 30 genes and neurotransmitters which control the sleep process, and novel ones are found continuously. In this research, we found SIF-amide receptor and its ligand SIF-amide as novel regulators of sleep SIFa is one of 40 neurotransmitters and hormones already known in Drosophila. Its function, reported till now, is regulating sexual behavior such as preference for opposite sex during mating. It is expressed in the pars intercerebralis (PI) region of brain and projects to antennal lobe (AL), fan-shaped body (FB), and etc. for signal transmission. SIFR, a GPCR of Drosophila reactive against SIFa, has not been researched actively. It is supposed to correlate thermo-nociception and lifespan, but we do not know how it works. Hypomorph mutants or down-regulated mutants by RNAi of SIFR show shorter sleep duration than wild type. Using brain region specific GAL4 screening, we found that SIFR regulates sleep in the PI region, the homologue of mammalian hypothalamus. Moreover, when SIFa, the ligand of SIFR, is knocked down, flies show decreased sleep length like when SIFR is knocked down. SIFa neuron also modulates sleep process. When Tetanus toxin is misexpressed in SIFa neuron to block the transmission of neurotransmitters, the mutant shows short sleep phenotype. This result is same as SIFa knock-down mutant fly. On the other hand, we tested the relevance of sleep and circadian rhythm to SIFR and SIFa mutants. SIFR and SIFa down-regulated mutant shows no change in circadian rhythm. Therefore, SIFR and SIFa only control the sleep process in Drosophila. Eventually, SIF-amide secretory neurons in the PI transfer the signals to adjacent SIFR, so sleep process is regulated via downstream of GPCR pathway.
수면은 지금까지 알려진 바에 의하면 기억 형성, 에너지 보존, 생체 회복 등과 같은 생명체의 항상성을 유지하는데 크게 기여하는 것으로 알려져 있다. 하지만 아직도 그 세부적인 조절 기작에 대해서는 많은 부분이 미지의 상태로 남아있다. 최근 십여년간 초파리를 모델 동물로 이용한 수면 연구가 이루어졌고, 이를 통해 어떤 유전자에 의해 수면이 조절 되는 지에 대해 의미있는 발견들이 있었다. 현재까지 초파리에서 수면을 조절하는 것으로 알려진 유전자나 신경전달물질은 약 30여가지가 있으나, 새로운 수면 조절 인자들이 계속 발굴되고 있는 상황이다.
한편 초파리에는 40여가지의 신경전달물질 및 호르몬이 알려져 있으며. 그 중 하나로 SIF-amide가 있다. 현재까지 SIFa의 경우 교미하는데 있어서 이성에 대한 기호도와 같은 성행동을 조절하는 인자로 알려져 있으며, 그 수용체인 SIFR은, 초파리에서 알려진 GPCR의 하나로, 수명이 길어지거나 열에 대한 침해 수용을 조절하는 것으로 알려져 있으나, 그 외 세부적인 기능과 역할에 대해서는 아직 밝혀진 바가 없다.
본 연구에서 우리는 SIFa와 SIFR에 의해 초파리의 수면이 조절되고 있음을 새롭게 밝혔다. SIFR의 발현을 저 발현 돌연변이나 RNAi를 통해 저해하였을 경우 초파리의 수면이 정상보다 짧아지는 것을 확인할 수 있었다. 주로 평균 수면 길이의 감소에 의해 이러한 현상이 나타났기에, 해당 유전자의 기능이 떨어지면 수면을 유지하는데 어려움이 있는 것으로 생각되어진다. 이러한 작용은 초파리의 뇌의 PI 부분에서 조절되고 있었으며, SIFR의 리간드인 SIFa 또한 RNAi를 통해 그 발현을 저해하였을 경우 SIFR과 마찬가지로 수면이 정상 초파리보다 감소하는 것이 확인되었다. 또한, SIFa 신경을 저해시키면 수면이 감소되는 것이 확인되었고, 이는 SIFa 발현이 낮아졌을 때의 표현형과 비슷한 양상을 보인다.
한편, 수면은 생체리듬과 항상성 유지의 작용으로 조절이 되고 있다. 따라서 수면 조절 인자의 경우 생체 리듬에 변화를 야기하는 경우도 발생한다. 하지만 SIFa와 SIFR의 경우, 그 발현을 저해하여도 생체리듬에는 아무런 변화가 없다. 따라서 생체리듬과는 무관하게 수면을 조절하는 것으로 확인하였다. 결론적으로 PI에 있는 4개의 SIF-amide 분비 세포에서 그 주변에 있는 SIFR로 신호가 전달되고, GPCR 하위 신호 전달 체계에 의해 수면이 조절되고 있는 것을 알 수 있다.
