Alzheimer’s disease (AD), accounting for around 70% of all dementia, affects approximately 24.3 million people worldwide. Although many researchers have attempted to develop compromising medicines, there is no definite medication for AD. Current clinically used medications do not prevent AD progression or achieve permanent relief but they only affect slow down disease progression. Due to these reasons, an interest in the development of early AD diagnostic biomarkers has actively increased. Although numerous AD biomarkers, including cerebrospinal fluid (CSF) and neuroimaging biomarkers, are already clinically used during the last 20 years, researchers recently attempt to develop and validate blood biomarker of AD due to its advantages: less invasive, highly accessible and inexpensive. Therefore, I performed a systemic search of reported articles published in from 1990 to January 2013 using PubMed. After three filtering steps of the 864 studies that was initially searched, 75 articles accompanying with 97 blood biomarkers (BBs) that were finally included in my study. Following meta-scoring of each BB with designated criteria was performed. The highest meta-scored BB was CRP with pattern of increase (meta-score: 62) followed by CD40 which meta-score was 59. Assuming that correlation between BBs and AD-Related genes (ADRs) from the OMIM data would provide significant insight into discovery of potential blood biomarker candidates, I performed the protein-protein interaction (PPI) network analysis along with enrichment analysis. In the BB-PPI, 49 proteins are linked via 78 edges was observed. In addition, 132 proteins are connected via 344 edges and 54 linker molecules, potential blood biomarkers in extended PPI network. In this study, I suggest rationally ascendant BBs as AD diagnostic marker among reported BBs through designated meta-scoring system. Also, potential blood biomarker candidates along with their functional roles in AD pathogenesis are suggested by integrative network analysis, combination of PPI network and enrichment analysis. However, further validation studies are needed in the future to evaluate their possibility for clinical use.
전 세계 인구의 2천 4백만명이 걸린 것으로 알려져 있는 알츠하이머 병은 치매의 70%이상을 차지하고 있다. 많은 연구진들이 알츠하이머 병의 약을 개발하려 노력하고 있지만, 아직까지 이를 완전히 치료할 수 있는 약은 개발되지 않은 상태이다. 이러한 이유 때문에, 알츠하이머 병을 최대한 빠르게 진단하는 것이 병의 진행 속도를 늦추는데 가장 효과적인 방법이라고 일컬어지고 있다. 현재 대표적으로 사용되고 있는 알츠하이머 병의 생체지표로는 뇌척수액과 신경 촬영법 생체지표가 사용되고 있지만, 정상 조직에도 유해하고 샘플을 얻기 힘들며 비용적인 측면에서 단점을 지니고 있다. 이러한 이유로 혈액 속 생체지표를 발굴하는 것에 관한 연구가 활발히 진행되고 있는 추세이다.
따라서 현 연구에서는 통합형 메타 분석 이용한 알츠하이머 병의 혈액 속 생체지표의 발굴에 초점을 맞추어 진행되었다. 우선적으로 PubMed 데이터베이스를 이용하여 1990년부터 2013년도 3월까지 보고된 알츠하이머 병의 혈액 속 생체지표에 관한 실험 논문을 검색하였다. 검색된 864개의 논문을 토대로 3번의 독립적인 여과과정을 걸쳐 최종적으로 75개의 실험 논문과 97개의 혈액 속 생체지표를 얻을 수 있었다. 그 후 meat-scoring system (메타-점수 부여 시스템)을 도입하여 각각의 단백질에 점수를 부여 하였다. 가장 높은 메타 점수를 지닌 단백질은 62점을 나타낸 CRP였고 59점을 지닌 CD40 뒤를 이었다. 메타 점수를 부여하여 혈액 속 생체지표에 경중을 메기는 것에서 그치지 않고, 이들 단백질간의 연관성을 확인 해보기 위하여 알츠하이머 병과 관련되어 있다고 알려진 유전자를 추가하여 단백질-단백질 상호작용 네트워크 분석과 gene set enrichment analysis를 통합한 형태의 통합형 네트워크 분석을 수행하였다. 총 49개의 단백질이 78개의 상호작용을 통하여 연결되고 있었고, 이에 속해 있는 단백질들 중 세포 죽음/생존/증식에 관한 항목에 가장 많은 유전자들이 관련된 것을 관찰 수 있었다. 이에 그치지 않고, 확장된 형태의 통합형 네트워크 분석을 통하여 132개의 단백질이 344개의 상호작용을 통하여 연결되어 있는 것을 확인 할 수 있었으며 54개의 밝혀지지 않은 혈액 속 생체지표 후보 군들을 발굴할 수 있었다. 이러한 후보 군들을 생물학적 검증을 추가적 실험을 수행하여 입증이 된다면, 임상에서도 상용화 될 수 있을 것으로 예상된다.
