The cell is continually processing intracellular information and making decisions to make appropriate responses through various intracellular regulations such as gene expression, metabolic activity, movement, growth and division. The information-processing abilities of a cell are carried out by complex signaling networks of interacting genes and proteins. Understanding how the information of a cell is processed is one of the major challenges in biological research. Recently, it is known that complex signaling network includes various types of regulatory circuits which are patterns of activation and inhibition and these regulatory circuits have significantly crucial roles in regulating specific dynamic behaviors. For the purpose of identifying these regulatory circuits in cellular signaling network in the field of computational systems biology, network motif finding is widely used for identifying various regulatory motifs, which are conserved regulatory circuits. However, the network structures of the regulatory motifs are highly diverse and complex so that previous study was limitedly performed for two- or three-node regulatory motifs or specific network patterns such as feedback loop or feed-forward loop. In order to overcome these limitations, we need to employ the novel computational method to detect the various forms of network structure of regulatory motifs in signaling network. In addition, we must consider the largest signaling network for comprehensive regulatory motif analysis.
In this thesis, we have performed the comprehensive computational analysis of human cellular signaling network by employing novel computational approaches to extensively identify various forms of network structures of regulatory motifs for characterizing the properties of regulatory motifs. Our novel computational method supports identification of both regulatory circuit and regulatory motifs in cellular signaling network for efficient regulatory motif analysis. Regulatory circuit identification is performed by finding various network structures of regulatory motifs by compressing the signaling network and detecting the compressed forms of regulatory motifs. It adopted a new efficient subgraph search algorithm using a novel data structure called path-tree, which is a tree structure composed of isomorphic graphs of query regulatory motifs. Regulatory motif identification is performed by enumerating compressed forms of subgraphs in the compressed signaling network and selecting statistically significant subgraphs as regulatory motifs. Since regulatory motif identification is time-consuming task because of generation of large amounts of random networks, our method is designed to efficiently be capable of utilizing parallel processing in distributed computing system.
In order to extensively investigate regulatory motifs in human cellular signaling network, we have constructed integrated human cellular signaling network database by incorporating various types of publically available pathway resources such as NCI-Nature PID, Reactome, BioCarta, KEGG, and Spike and further expanded this network by adding inhibitory interactions from E3Net and individual regulatory interactions from literature. The human cellular signaling network database integrates various types of data from different sources by introducing elaborate data model and merging all entries at the pathway level and the entity level. As a result, we could build signaling network database having large-scale signaling networks including 1634 pathways, 61745 interactions and 18048 entities.
By applying our regulatory motif identification method into our integrated signaling network, we could identify two- and three-node regulatory motifs corresponding to various known regulatory circuits such as branch, logic gate, signal cascade, feedback loop, feed-forward loop and combination of known regulatory circuits. We mapped these regulatory motifs onto known functional regulatory circuits such as oscillation, adaptation and bistability and found that eight regulatory motifs are potential candidates performing specific dynamical functions in human cellular signaling network. By associating known disease-associated genes with regulatory motifs, we also could find that regulatory motifs such as branch, logic gate and signal cascade are highly associated with known diseases. This study will facilitate further in-depth investigation of various types of regulatory motifs on cellular function and diseases, and thus contribute to the study of understanding cellular mechanism, biomarker discovery and disease therapy.
세포는 끊임없이 다양한 세포 내 정보를 처리하고, 세포 내의 유전자 발현, 대사 조절, 이동, 세포 성장 및 분화를 통한 적절한 반응을 위한 결정을 한다. 이러한 세포의 정보 처리 능력은 유전자와 단백질로 구성된 복잡한 세포 시그널링 네트워크에 의해 수행되고 있다. 이러한 세포의 정보 처리가 어떻게 처리되는지를 이해하는 것은 생물 연구에서 하나의 큰 도전으로 여겨지고 있다. 최근, 복잡한 시그널링 네트워크는 양성 조절과 음성 조절로 구성된 다양한 종류의 조절 회로를 포함한 것으로 알려져 있으며, 이러한 조절 회로는 세포 동역학적 특성 조절에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 시스템스 생물학 분야에서는 시그널링 네트워크로부터 이러한 조절 모티프를 찾기 위해, 네트워크 모티프를 찾는 방법이 광범위하게 사용되고 있다. 하지만, 이러한 조절 모티프의 네트워크 구조는 매우 다양하고 복잡하여, 이전 연구들은 2개 또는 3개의 노드로 구성된 조절 모티프나 피드백이나 피드포워드와 같은 특정 네트워크 패턴에 한정되어 수행되었다. 이러한 한계를 극복하기 위해, 우리는 시그널링 네트워크에서 다양한 네트워크 구조를 갖는 조절 모티프를 찾는 새로운 방법을 개발과 대규모 조절 모티프 분석을 위한 시그널링 네트워크가 필요하다.
이 학위 논문에서, 우리는 다양하고 복잡한 네트워크 구조를 갖는 조절모티프를 탐색할 수 있는 새로운 방법을 인간 시그널링 네트워크에 적용하여, 조절 모티프의 특성을 밝히는 방대한 분석을 수행하였다. 우리의 새로운 방법론은 다양하고 복잡한 조절 회로 및 조절 모티프 탐색을 지원한다. 조절 회로 탐색은 시그널링 네트워크를 압축하고, 압축된 형태의 조절 회로의 구조를 찾음으로써 수행된다. 우리는 효과적인 탐색을 위해 조절 회로의 동형 그래프로 구성된 새로운 자료 구조인 경로 트리를 이용하였다. 조절 모티프 탐색은 시그널링 네트워크를 압축하고, 압축된 형태의 네트워크 모티프를 찾음으로써 수행된다. 조절 모티프 탐색은 랜덤 그래프 생성으로 인하여 많은 시간이 요구되기 때문에, 우리는 분산 처리 시스템을 이용하여 병렬 처리를 할 수 있게 디자인하였다.
인간 세포 시그널링 네트워크에서 조절 모티프 분석을 위해, 우리는 다양한 NCI-Nature PID, Reactome, BioCarta, KEGG and Spike 등의 다양한 공개 리소스 통합 및 E3Net으로부터 억제 조절작용, 문헌으로부터 개별 조절 작용 정보를 추가하여 대규모 인간 시그널링 네트워크를 데이터베이스를 구축하였다. 인간 시그널링 네트워크를 데이터베이스는 매우 정교한 데이터모델을 도입하여 다양한 리소스로부터 나온 다양한 데이터를 경로 레벨, 엔테티 레벨로 통합하였다. 그 결과, 우리는 1634개의 경로, 61745개의 상호 작용, 18048개의 엔터티를 갖는 대규모의 시그널링 네트워크를 구축할 수 있었다.
우리의 조절 모티프 탐색 방법을 우리의 통합 시그널링 네트워크에 적용하여, 우리는 분기, 로직 게이트, 신호 전달, 피드백 루프, 피드포워드 루프와 같은 압축된 형태의 2-, 3-개의 노드로 조절 회로에 대응되는 조절 모티프를 확인할 수 있었다. 우리는 이 조절 모티프를 진동, 적응, 스위치로 기능이 알려진 조절 회로에 대응하여 8개의 조절 모티프가 세포 시그널링 네트워크에서 특정 기능을 수행할 것으로 예상되는 후보군을 찾았다. 질병 연관 유전자와의 연관 분석을 통해서 우리는 분기, 로직 게이트, 신호 전달과 같은 특정 회로 형태의 조절 모티프가 질병과 매우 연관이 높다는 것을 찾아 낼 수 있었다. 이 연구는 세포 기능 및 질병에 대한 다양한 조절 모티프에 대해 심도 있는 연구를 가능하게 할 것으로 생각되며, 이 연구는 세포 기작 이해, 바이오 마커 발굴, 및 질병 치료 연구에 기여할 수 있을 것이다.
