B cells provide several lines of immunity in host defense against viral infection, including the production of neutralizing antibodies. Following exposure to antigen, na"ive B cell differentiate into antibody-producing short-lived plasmablasts (PBs) and thus contribute to the first line of defense. With T cell help, some of B cells undergo a number of events, characterized by affinity maturation and isotype switching, lead to more specific immunity. Immunoglobulins (Ig) exist as distinct different classes, which are distinguished by structure of their constant region. In primary immune response, IgM is the first antibody to be produced before B cells have un-dergone affinity maturation, and thus it has been considered as a low affinity antibody than isotype-switched Ig such as IgG. In addition to its low binding affinity to antigen, the poly-reactivity of antibody, the ability to bind to various unrelated antigens, has been described in IgM.
While B cells play a critical role in defense immunity through the production of antibodies, research on humoral immunity largely depend on serological study. Therefore, cellular analysis of antibody secreting cells (ASCs) still largely unexplored. Recently, research on ASCs during viral infection has shown that robust PB res-ponses were detected in peripheral blood. These studies reported that ASC responses in dengue or influenza virus infection were characterized by antigen specific, IgG-producing PBs. It is likely that these results represent sec-ondary response but not primary immune response since human adult usually have a history of encounter with these pathogen. Therefore, PB responses during acute phase of primary infection with virus re-main largely unexplored.
In current study, we detected robust PB responses in the peripheral blood of patients with acute hepatitis A (AHA), which is an attractive disease to address the humoal responses in the primary acute viral infection. These PB responses were dominated by IgM production, and were largely antigen non-specific. Substantial por-tions of IgM responses in acute HAV infection are reactive to totally unrelated antigens, such as bovine serum albumin, as well as HAV antigen. Further, we detected distinct population within PBs in the circulation according to its antigen specificity. HAV specific antibody secreting PBs represented newly generated PBs by high expression of Ki-67. In contrast, phenotype of PBs with unknown specificity showed the bone marrow PCs by its high expression of CD31 and CD138. This is the first report showing the heterogeneity within PBs during acute viral infection, and thus it provide evidence supporting the bone marrow competition model, which recently gen-erated PBs are able to compete with bone marrow PCs for survival niche.
B 세포는 중화항체를 생산하는 등의 작용을 통해 항바이러스 면역반응에 중요한 역할을 수행한다. 항원을 인지하면 미분화 B 세포는 항체를 생산할 수 있는 형질아세포(plasmablast)로 분화함으로써 초기 방어 기작에 기여하게 된다. 이후 B 세포는 T 세포의 도움을 받아 일련의 친화성 성숙(affinity maturation) 및 아이소타입의 변화(isotype switching) 과정을 통해 보다 특이적인 면역반응을 유도하게 된다. 면역글로블린(immunoglobulin)은 불변부위(constant region)의 차이에 따라 서로 다른 아이소타입으로 분류하게 된다. IgM은 친화성 성숙의 과정 이전에 생산되며, 따라서 아이소타입의 변화 과정 이후에 생산되는 IgG 보다 적은 친화성을 특징으로 한다. 또한, 관련성이 없는 다양한 항원에 결합할 수 있는 다반응성(polyreactivity)의 특징을 IgM항체가 가지고 있음이 보고되고 있다.
B 세포는 항체를 생산함으로써 방어 면역반응에 주요한 역할을 수행하고 있음에도 현재까지의 체액성 면역에 대한 연구는 혈청학적 조사에 대부분 의존하여 왔다. 따라서, 항체분비세포에 대한 세포학적 분석은 거의 이루어지지 않은 상태이다. 최근 바이러스 감염시의 항체분비세포에 대한 조사는 말초혈액에서 강력한 형질아세포가 유도됨을 보고하였다. 이들 연구는 뎅기 혹은 인플루엔자 바이러스 감염 시 관찰되는 반응은 헝원 특이적인, IgG분비 형질아세포의 특징을 갖고 있음을 보여주고 있다. 하지만 성인의 대부분에서는 이들 병원균에 대한 노출의 기왕력을 가지고 있으므로 이러한 연구의 결과는 이차 면역반응을 대변하고 있다. 따라서, 급성 바이러스 감염 시의 초기 일차 면역반응 중 일어나는 형질아세포 반응에 대해서는 거의 알지 못하고 있다.
본 연구에서는 일차 체액성 면역반응을 연구하기에 용이한 질환인 급성 A형 간염의 환자의 혈액에서 과도한 형질아세포 반응이 있음을 관찰하였으며 이러한 반응은 IgM분비와 항원 비특이성을 특징으로 함을 확인하였다. IgM의 상당 부분이 A형 간염 바이러스뿐 아니라 관련되지 않은 다양한 항원에 대한 반응성을 가지고 있었다. 또한 항원 특이성에 따라 서로 다를 별개의 세포군이 형질모세포 내에 존재하고 있음을 확인하였다. A형 간염 특이적 형질아세포의 경우 Ki-67의 높은 발현 등을 통해 새로이 발생한 형질아세포의 특징을 가지는 반면, A형 간염 비특이적 형질아세포의 경우 CD31과 CD138의 높은 발현으로 골수 내 형질세포와 유사한 표현형을 갖고 있음을 알 수 있었다. 따라서 본 연구는 새로이 발생한 형질아세포와 골수 형질세포 간의 경쟁관계가 일어날 수 있음을 급성 바이러스 감염 모델에서 최초로 확인하였다.
