Gene expression profile offers invaluable information about biological state in transcriptome level, and it has been widely used to reveal the subtypes of a disease, elucidate the underlying mechanism of a disease, or predict the patient prognosis, etc. Recently, collection of drug response profiles was constructed, which contain information about differential expression induced by drug treatment. It enables researchers to systematically explore the relationships among diseases, transcriptional perturbations, and mode of drug actions. To take advantage of these resources, single gene analysis was proposed in the early, but interest has moved to gene set analysis. From the perspective that functionally related gens often display correlated expression to accomplish their roles, gene set analysis were supposed to be more biologically relevant way of similarity measurement by introducing pre-defined functional gene category information. However, they took into account only differentially expressed genes, so that moderate but potentially meaningful expression changes might be overlooked.
Therefore, we aim to develop the functional module-based expression similarity search system for exploiting drug response profiles. In our approach, gene expression profiles are converted into functional module expression profiles, which cover whole genes in the expression data. For each functional module, average rank is calculated to measure the directional propensity of its transcriptional regulation. Next, functional module-level significance test is performed by random permutation. Then, functional expression signatures are generated using significant functional modules. Finally, non-parametric, rank-based pattern matching strategy based on Kolmogorov-Smirnov statistic is applied to measure global expression similarity. Through overall process, our system is devised for identification of significant expression changes in the level of functional module, and based on rank so that it is robust to the systematic variance between samples.
Here we showed 3 case studies. In the first case, functionally similar drugs were recalled. Second, several repositioning candidates were identified using disease expression profile treated with FDA approved drug. Finally, therapeutic drugs which restore disease to normal state were searched using disease expression profile. The results indicate that our system can be used for offering the key understanding to drug discovery and development.
유전자 발현 프로파일 (gene expression profile) 은 생물학적 상태에 대한 전사체 (transcriptome) 수준의 정보를 제공하여, 분자 수준에서 질병 상태를 진단하거나 발병 기전을 밝히기 위해, 또 환자의 예후를 예측하는 등의 목적을 위해 널리 쓰여 왔다. 최근 약물 처리에 의해 유발된 발현 변화에 관한 정보를 담고 있는 약물 반응 프로파일 (drug response profile) 데이터베이스가 구축 되었다. 그리하여, 연구자들이 약물, 전사 섭동 (transcriptional perturbation), 약물 작용 기전 간의 관계를 체계적으로 탐색할 수 있게 되었다. 이러한 자원들을 활용하기 위해, 초기에는 단일 유전자 분석 (single gene analysis) 가 제안되었으나, 점차 유전자 세트 분석 (gene set analysis) 이 적용되기 시작하였다. 기능적으로 연관된 유전자들이 그들의 역할을 수행하기 위해 발현 상의 상관관계를 나타낸다는 관점에 따라, 기능 유전자 분류 (functional gene category) 정보를 사용하는 유전자 세트 분석이 생물학적으로 더 유의한 방법이라고 생각되었기 때문이다. 하지만 기존 방법들은 발현 변화를 나타낸 유전자들만을 선별적으로 분석에 이용하였고, 그 결과 작지만 잠재적으로 유의미한 발현 변화들이 간과되었다.
그리하여, 우리는 약물 반응 프로파일의 활용을 위한 기능 모듈 기반 발현 유사성 탐색 시스템 개발을 목표로 삼았다. 우리 방법에서 유전자 발현 프로파일은 기능 모듈 발현 프로파일 (functional module expression profile) 로 변환되며, 이 프로파일은 발현 데이터에 있는 모든 유전자를 포함한다. 각 기능 모듈에 대해, 평균 순위를 계산하여 각 기능 모듈의 전사 조절 경향을 측정한다. 그 다음 임의 순열 검정 (random permutation test) 을 통해 기능 모듈 수준에서 발현 변화의 유의성을 검증하고, 유의미한 변화를 나타낸 기능 모듈들을 선별하여 기능 발현 지표 (functional expression signature) 를 생성한다. 마지막으로, Kolmogorov-Smirnov 통계 기반의 비모수적, 순위 기반 패턴 매칭 방법을 적용하여 발현 유사성을 측정한다. 분석 과정 전반에 걸쳐, 우리 시스템은 기능 모듈 수준에서 유의미한 발현 변화를 발굴하도록 고안 되었으며, 또한 순위를 기반으로 하기 때문에 샘플 간 계통 오차에 대해 견실하다.
본 논문에는 3가지 사례 연구를 제시하였다. 첫 번째 사례에서는 우리 시스템이 기능적으로 유사한 약물들을 발굴할 수 있다는 것을 보여준다. 두 번째로, FDA 승인 약물을 처리한 질병 발현 프로파일을 이용하여 신약재창출 후보 약물들을 발굴할 수 있음을 보여준다. 마지막으로, 질병 발현 프로파일을 이용하여 질병 상태를 정상 상태로 되돌릴 수 있는 치료 약물을 발굴해낼 수 있음을 보여준다. 이 결과들은 우리 시스템이 약물 발굴과 개발에 중요한 이해를 제공하는데 쓰일 수 있음을 말해준다.
