Crinipellins are presently the only group of natural products having unique tetraquinane framework, a combination of linear and angular triquinane moieties, isolated from cultures of the basidiomycete Crinipellis stipitaria in 1985. Each of these highly oxygenated substances contains at least eight contiguous stereogenic centers, three of which are quaternary chiral carbon atoms. Three members of this group, Crinipellin A, O-Acetylcrinipellin A, and Crinipellin B, each of which contains an α-methylidenecyclopentanone moiety, exhibit strong antibiotic activity. The structural uniqueness and interesting biological activity make crinipellins attractive target for synthesis. Although there have been a lot of synthetic approaches to crinipellins, because of its unprecedented structural features, there has been only one report of the total synthesis and one formal synthesis of crinipellin B in racemic form.
Recently, we developed a tandem reaction strategy for forming triquinanes from linear allenyl diazo compounds through an intramolecular 1,3-dipolar cycloaddition reaction of an allenyl diazo group that generates a trimethylenemethane (TMM) diyl followed by an intramolecular [2+3] TMM diyl cycloaddition reaction.
The intramolecular cycloaddition reaction of TMM diyl was successfully utilized in construction of unique tetraquinane core structure of crinipellins, which extended the scope of the tandem cycloaddition reaction via TMM diyl to more complex and more challenging structures. Application of extended TMM cycloaddition strategy to the assembly of natural products was also successful. Formal asymmetric synthesis of crinipellin B and the first asymmetric total synthesis of crinipellin A have been accomplished. The unique tetraquinane structure of crinipellins was constructed efficiently through cycloaddition reaction of TMM diyl. For asymmetric synthesis, we developed the several methods to prepare the chiral intermediates for cycloaddition reaction through chiral resolution or induction method. Because the asymmetric total synthesis of one or more of crinipellins has not yet been reported, the absolute stereochemistry of crinipellins was first confirmed through our asymmetric total synthesis. On the basis of these results, [2+3] TMM cycloaddition reaction explored here is expected to find further application in the synthesis of cyclopentanoid natural products.
크리니펠린은 선형 트라이퀴네인과 각형 트라이퀴네인의 조합으로 이루어진 특별한 테트라퀴네인을 가지는 현존하는 유일한 천연물들로서 크리니펠리스 스티피테리아라는 담자균의 배양액으로부터 1985년도에 분리되었다. 각각의 크리니펠린은 적어도 여덟 개의 인접한 입체중심을 가지고 있고 이중 세 개는 카이랄한 4차 탄소일 뿐만 아니라 다양한 형태의 네 개 이상의 산소를 포함하고 있는 복잡한 구조를 가지고 있다. 그 중 크리니펠린 A와 O-아세틸크리니펠린 A, 크리니펠린 B의 경우에는 α-메틸렌 작용기를 가지고 있는데 이러한 물질들은 강한 항생성 및 항암성 등의 생리활성을 나타내는 것으로 알려져 있다. 구조적 특별함과 흥미로운 생리활성 때문에 크리니펠린은 발견된 이 후에 꾸준히 매력적인 합성 대상으로 여겨져 왔다. 하지만 크리니펠린 합성을 위한 많은 시도에도 불구하고 현재까지 크리니펠린 B의 한 번의 전합성과 한 번의 부분 전합성만 보고가 되었다.
우리는 최근에 알레닐 다이아조 작용기의 고리화 첨가반응으로 생성되는 트리메틸렌메테인 다이일의 알켄과의 고리화 첨가반응을 통해서 트라이퀴네인 구조를 효율적으로 합성하는 연속적인 첨가반응을 개발하였다.
본 연구에서는 이 반응을 확장하여 크리니펠린의 기본 골격인 테트라퀴네인 구조를 트리메틸렌메테인 다이일의 분자내 고리화 반응을 이용하여 합성하는 새로운 방법을 개발 하였다. 그리고 확장된 트리메틸렌메테인 다이일의 고리화 첨가반응을 이용하여 천연물의 합성 또한 성공적으로 수행할 수 있었다. 크리니펠린 B의 비대칭 부분 전합성 뿐만 아니라 크리니펠린 A의 비대칭 전합성을 처음으로 성공하였다. 크리니펠린이 가지고 있는 특별한 테트라퀴네인 구조는 트리메틸렌메테인 다이일의 고리화 첨가반응을 통해 효율적으로 만들 수 있었다. 비대칭 합성을 위해서 다양한 키랄분할 또는 유도방법을 이용한 비대칭 중간체의 합성법 또한 개발했다. 크리니펠린의 비대칭 전합성은 지난 30년 동안 한 번도 성공한 적이 없었기 때문에 이번 합성을 통해 처음으로 크리니펠린의 절대입체배열 또한 증명되었다. 본 연구를 통해 개발된 트리메틸렌메테인 다이일의 [2+3] 고리화 첨가 반응은 앞으로도 많은 천연물들의 합성에 응용될 것으로 기대된다.
