The chiral quarternary carbon with nitrogen atom is considered as valuable building blocks, which are found in various physiologically potent natural products, such as sphingofungin, lactacystin, salinosporamide A, kaitocephaline, lepardiformine etc.
To the best of our knowledge, the methodologies of the enantioselective formation of t-alkylamines have been inefficient and rare. Recently, our group reported enantioselecive monobenzoylation of 2-substituted 2-benzamido-1,3-propanediols by catalytic desymmetrization to install quaternary carbon centers. Although this enantioselective monobenzoylation method was highly efficient in chemical yield and enantioselectivity, it had problems of practical use in organic synthesis. Herein, we report highly effective enantioselective formation of oxazolidinones from 2-substitued serinols via asymmetric tandem catalysis.
The effective desymmetrization has been implemented using phenyl carbamate protected substrates with N,N-dimethyl benzylamine 127 in the presence of 5 mol% of the dimethyl phenyl bisoxazolidine (94)-CuCl2 complex in toluene at room temperature. Furthermore, subsequent asymmetric benzoylations via kinetic resolution in a pot enhance the enantioselectivity of the substrates in toluene and THF mixture.
As a result, we reduced the amount of the chiral ligand copper complex from 20 mo% to 5 mol% in terms of the methodology. And we could get desired substrates with good chemical yields (70~89%) and excellent enantioselectivities (93~99% ee). In terms of practical organic synthesis, prepared benzoyl protected oxazolidinones are advantageous in further protections of the substrates to make unreactive for the other chemical reactions and deprotections to transform different functional groups.
일반적인 카이랄 탄소와는 다르게 질소를 포함한 카이랄 탄소는 천연물합성에 매우 중요한 요소이며 많은 천연물들의 핵심구성요소가 된다. 주로 이런 질소를 포함한 사급탄소들을 가지고 있는 천연물들은 강력한 생리활성을 보이는데 주요한 예는 sphingofungin, lactacystin, salinosporamide A, kaitocephaline, lepardiformine 등이 있다. 이러한 천연물들을 만들기 위해서는 질소를 포함한 사급탄소를 카이랄 하게 만드는 것이 가장 중요하고 어려운 과제이다. 현재까지 알려진 바로는 대부분 국소적으로 적용 되거나 비효율적인 것이 대부분이었다. 최근 본 실험실에서 개발한 2-위치에 다양한 알킬기가 치환된 2-벤즈아미노-1,3-프로판다이올을 출발물질로 하여 촉매를 이용한 비대칭 모노벤조일화 반응을 통한 카이랄한 질소를 포함한 사급탄소를 만드는 것이 가장 효율적이고 범용적인 방법이었다. 그러나 이렇게 형성된 카이랄한 질소를 포함한 사급탄소는 실제적인 유기합성 연구에 제한적이어서 카이랄한 삼차아민을 만드는 것에 만족을 해야만 했다. 이러한 문제점을 개선하기 위해 유기합성연구에 효율적인 카이랄한 질소를 포함한 사급탄소를 만드는 연구에 대한 필요성을 느꼈고 거기에 맞춰 옥사졸리디논 형성에 대한 연구를 하였다.
본 연구는 2번 위치에 치환기를 가지는 세리놀로부터 광학활성을 가지는 옥사졸리디논의 형성에 관한 연구이다. 페닐카바메이트로 보호된 세리놀들을 톨루엔에서 다이메틸벤질아민 (127)과 5 몰 퍼센트의 다이메틸페닐비스옥사졸린 (94)-커퍼클로라이드를 이용하여 효율적인 비대칭화반응을 하게 되고 이를 통해 카이랄한 옥사졸리디논을 형성하였다. 여기에서 멈추지 않고 한 플라스크에서 키네틱 레졸루션을 통한 비대칭 모노벤조일레이션으로 광학 활성도를 극대화할 수 있었다. 위 반응은 기존에 개발된 비대칭 모노벤조일레이션에 비해 여러 면에서 좋은 결과를 얻을 수 있었다. 우선 20몰 퍼센트나 사용하던 촉매량을 5몰 퍼센트까지 낮출 수 있었고 또한 만족스러운 화학적 수득률(70~89 %)과 아주 효율적인 광학활성도(93~99% ee)도 보여주었다. 이렇게 형성된 광학활성도를 가지는 옥사졸리디논 화합물은 유기합성적인 면에서 벤즈아미노 그룹보다 훨씬 다루기 쉬운 카이랄 구성체이기에 이는 질소를 포함한 사급탄소를 가진 천연물 및 의약품 합성에 더 기여를 할 것으로 보인다.
