RhoJ is a small GTPase known to be highly expressed in endothelial cells (EC). To date, the exact role of RhoJ in various angiogenic stimuli has not been fully defined. This study aims to evaluate the role of RhoJ in tumor angiogenesis and progression and to seek therapeutic applicability for cancer therapy.
RhoJ is involved in EC migration and EC tube formation; it negatively modulates the RhoA-ROCK-Myosin signal pathway. In addition, like other Rho GTPases, RhoJ is important in the maintenance of endothelial paracellular integrity. The activity of RhoJ is dynamically regu-lated by VEGF-A/VEGFR2 signaling, indicating that RhoJ takes an active part in VEGF-driven angiogenesis. In the murine solid tumor model, the expression of RhoJ is regulated in a specific spatiotemporal manner, in which most expression is restricted in the tumor vessels of early stage and growing vascular fronts. RhoJ is indispensable in the formation and net-working of tumor neovessels, and tumor growth and metastasis is significantly suppressed when RhoJ is deficient. Moreover, RhoJ knockout induces tumor vascular disruption and in-creased leakage of the plasma component and blood into the tumor interstitium, which even-tually gives rise to the shutdown of tumor vascular flow. A concurrent blockade of RhoJ and VEGF-A/VEGFR-2 signaling further potentiates the efficacy of RhoJ knockout, which may prevents alternative Rho GTPases from VEGF-mediated activation. To explore the clinical possibility of RhoJ blockade as a cancer therapeutic, the current study applied a novel in vivo siRNA delivery system using aptide. RhoJ siRNA incorporated into EDB-aptide conjugated PEG-liposome complex displayed prominent anti-angiogenic effects against solid tumors.
In conclusion, RhoJ plays a critical role during tumor progression through the regulation of angiogenesis and vascular integrity, making it a promising target for anti-angiogenic and vascular disrupting therapy.
RhoJ는 혈관내피세포에서 강하게 발현되는 작은 크기의 Rho 단백이다. 현재까지 다양한 혈관신생 자극에 대한 RhoJ의 역할은 정확히 알려진 바 없다. 본 연구는 혈관신생 및 종양 진행과정에서 RhoJ가 담당하는 역할을 밝히고, 이를 바탕으로 암 치료에 활용될 수 있는 지 여부에 대해 알아보고자 하였다.
RhoJ는 혈관 내피세포의 이동 및 튜브 형성에 관여하며, 이 과정에서 RhoA-ROCK-Myosin 신호 경로를 억제하는 역할을 하였다. 또한 다른 Rho 단백과 마찬가지로, 혈관내피세포간의 세포 통합성을 유지하는 데 중요한 역할을 하였다. RhoJ의 활성도는 VEGF-A/VEGFR2 신호 경로에 의해 동적으로 조절되었으며, 이는 RhoJ가 VEGF 유도 혈관신생 과정에 관련된 매개 단백임을 의미한다. 생쥐 고형암 모형에서 RhoJ의 발현은 특정한 시공간적 배열에 의해 조절되었으며, 대부분의 발현이 종양 발달 초기에 혈관성장 전면에 집중되었다. RhoJ는 종양 신생혈관의 형성과 네트워크 형성에 필수적이며, RhoJ가 결핍될 경우 종양의 성장 및 전이가 현저히 억제됨을 확인할 수 있었다. 더욱이 RhoJ 결핍은 종양 혈관의 붕괴를 유도하고 혈액 구성물을 종양 실질로 누출시켜, 종양으로 가는 혈류를 차단하였다. RhoJ와 VEGF-A/VEGFR2 신호 경로를 동시에 차단할 경우 RhoJ 차단의 효과가 더욱 강화되었으며, 이는 VEGF에 의해 활성화되는 다른 대안적 Rho 신호가 차단되기 때문인 것으로 여겨진다. 암 치료에 있어 RhoJ 차단의 임상적 가능성을 탐색해보기 위해 aptide를 이용한 독창적인 생체내 siRNA 전달법을 도입하였는데, EDB-aptide에 결합된 PEG-liposome 결합체를 이용해 RhoJ siRNA을 생체내 전달할 경우 고형암에 대한 항혈관신생 효과를 확인할 수 있었다.
결론적으로 RhoJ는 혈관신생 및 혈관 통합성의 조절을 통해 종양 진행 과정에서 중요한 역할을 하는 물질이며, 차세대 혈관신생 및 혈관 붕괴 치료의 유망한 표적으로 사용될 수 있을 것이다.
