Physical and psychological damage to the prefrontal cortex (PFC) has been implicated in the frontal lobe dysfunction found in various neuropsychiatric disorders. The underlying sub-cortical mechanisms, however, have not been well explored, due (in part) to an assumption that cortical damage per se would explain frontal lobe dysfunction. In this study, we used a mouse model of PFC damage to demonstrate that the role of the mediodorsal thalamus (MD) is critical for the development of frontal lobe dysfunction, including frontal-lobe specific seizures and inattentive hyperactivity. Before the onset of these abnormalities, the cross-talk between the MD and PFC nuclei at theta frequencies was enhanced. Burst spikes, known to depend on T-type $Ca^{2+}$ channels, were increased in MD neurons. In vivo knockout or knock-down of the T-type $Ca^{2+}$ channel gene (CaV3.1) in the MD substantially reduced PFC-MD cross-talk, frontal-lobe??specific seizures and inattentive hyperactivity in this model. These results suggest a two-step model of prefrontal dysfunction in which the response to a lesion in the PFC results in abnormal thalamocortical feedback driven by thalamic T-type $Ca^{2+}$ channels which, in turn, leads to the onset of neurological and behavioral abnormalities. This study provides valuable insights into preventing the development of neuropsychiatric disorders arising from irreversible cortical damage.
전두엽 간질은 국소 간질 중 두 번째로 빈번한 질병으로서, 발작성 행동 뿐 아니라, 집중력 장애, 기억 장애, 인지적 기능 이상 등을 동반하고 있다. 이러한 장애들은 사회적 발달과 적응을 저해하는데 특히 아이들의 경우 집중력 장애 질병(ADHD)이 자주 관찰된다. 하지만, 전두엽 간질 동물 모델이 부족한 까닭에 그와 관련된 기전 연구가 되지 않고 있다. 본 연구에서는 전두엽 간질 모델을 확립하여, 유전학, 행동학, 전기생리학적 방법을 이용하여 기전을 연구하고 전두엽 간질의 치료 방안을 제안한다.
Cobalt 조각을 우측 전두엽에 삽입하고, 4개의 EEG 전극을 좌,우측 전두엽과 좌,우측 측두엽에 위치 시키고 LFP 전극을 시상핵에 넣은 후, 30일 동안 EEG와 Video를 통해 간질파의 생성과 발전 과정을 관찰했다.약 일주일 후부터, 우측 전두엽을 중심으로 생성된 간질파는 시간이 지남에 따라, 좌측 전두엽, 시상핵, 우측 측두엽, 마지막으로 좌측 측두엽 순으로 퍼져나갔다. 뇌 전체로 퍼진 간질파는 결국 발작을 동반한 간질파로 발전하게 되었다. 이를 통해, cobalt를 이용한 전두엽 간질 모델이 간질파의 생성과 발전을 관찰하기에 적합한 모델임을 알 수 있었다. 또한 시상핵이 전두엽 간질 생성에 참여한다는 사실도 알 수 있었다.
전두엽 간질 환자들에게서 대표적으로 보이는 인지적 장애는 집중력 장애(과잉 운동성)이다. 전두엽 간질 모델 생쥐들의 인지적 기능을 확인하기 위해, 개방장 검사 (Openfield test)를 시행하였다. 대조군과 비교하였을 때, 전두엽 간질 생쥐들은 과잉 운동성 (Hyperactivity)을 보였고, 과한 상동증 (Stereotypy)증상도 관찰되었다. 이를 통해, 사람에게서 관찰되는 인지적 장애가 전두엽 간질 생쥐모델에서도 역시 관찰됨을 알 수 있었다.
전두엽 간질의 기전 연구를 위해, 시상핵에서 뇌파를 만들어 내는데 중요하다고 알려진 a1G T-타입 칼슘채널이 제거된 생쥐에서 전두엽 간질을 유도하였다. a1G 적중 생쥐는 전두엽에서 관찰되는 간질파의 빈도수가 대조군에 비해 현저히 감소되어 있었다. 이를 통해,a1G T-타입 칼슘채널이 전두엽 간질 생성에 중요하다는 사실을 알 수 있었다.
시상핵에서 a1G T-타입 칼슘 채널의 발현을 억제를 하기 위해 shRNA 바이러스를 감염(tranfection)시켰다. 그 결과 a1G T 타입 칼슘 채널 억제 shRNA바이러스를 감염한 그룹은 대조군 바이러스를 넣은 그룹에 비해 전두엽에서 생성되는 간질파의 빈도가 감소되었고, 전두엽과 시상핵 사이의 연관성(coherence)도 감소하는 것을 볼 수 있었다.
이와 더불어 과잉 행동성도 완화되는 것을 확인하여볼 수 있었다.이를 통해 전두엽 간질 생성과정에 MD 시상핵의 a1G T-타입 칼슘 채널이 중요한 역할을 한다는 것을 알 수 있었다.
생쥐에서는 인간에 해당하는 적절한 전두엽 간질 모델이 부족한 실정이다. 본 연구에서 만들어진 전두엽 간질 생쥐 모델은 사람에게서 보이는 발작성 장애와 인지적 장애를 모두 보이는 모델로서, 생쥐의 장점인 유전자 조작을 통한 기전 연구와 침투적 신경 신호 조절 등을 통해, 이들 장애들의 치료법 제안을 위해 활발하게 이용될 수 있을 것이다. 전두엽 간질은 흔한 국소 간질이지만, 구체적인 기전과 치료방법이 알려지지 않았다. 본 연구에서는 전두엽 간질에 시상핵이 중요하다는 사실과 T-타입 칼슘 채널 유전자가 관련되어 있다는 것을 밝혀냈다. 이 사실들을 바탕으로 T-타입 칼슘 채널을 조절하는 기존의 방법들이 전두엽 간질을 완화시키는 새로운 치료법으로 이용될 수 있을 것이다.
