Since pharmacokinetics and drug toxicity is major reasons of drug attrition, predicting those parameters is useful to reduce the cost of drug discovery. I developed several methods to predict several important parameters related to drug metabolism and drug toxicity: the interaction of drug and cytochrome P450 that is the most important drug metabolizing enzyme, human hepatic clearance, human intrinsic clearance, and human acute toxicity.
Some of my models tried to correct the difference between human in vivo parameter data and its in vitro experimental values. Structural information of drug could decrease the difference. This algorithm was applied to predict human hepatic clearance, human intrinsic clearance, and human acute toxicity.
In addition, I developed a new input variable which describes the average activity of drug toward the most important five drug metabolizing cytochrome P450 isozymes of structurally similar drugs with a query drug. This algorithm was applied to predict substrates, inhibitor, and inducers of cytochrome P450 isozymes. Results showed that this new information could improve the prediction accuracy of conventional models using only structural information of drug. This new input was applied to predict human intrinsic clearance and human acute toxicity.
My models can be useful at the early-stage drug screening, and then they can predict the possibility of drug attrition from predicted pharamcokinetics related to drug metabolism and drug toxicity. I expect that my research helps to reduce the cost and the time of drug discovery.
약물의 대사와 독성 예측
약동학과 약물의 독성은 약물이 제품으로 개발되지 못하고 실패하는 중요한 요인이므로, 이것들을 잘 예측하면 약물개발 비용을 줄일 수 있다. 이 연구에서 약물대사효소와 약물과의 활성 관계, 인간의 간 클리어런스, 간의 대사 능력, 그리고 인간의 급성 독성과 같은 약물의 대사와 독성을 기술해 주는 요소들을 예측해주는 방법을 개발하였다.
인간의 간 클리어런스, 간의 대사 능력, 그리고 인간의 급성 독성에서, 실험값으로부터 실제 값을 잘 예측할 수 있도록 돕기 위하여, 약물의 구조적인 정보를 이용한 예측방법을 개발하였다.
약물대사 효소와 약물과의 활성 관계를 잘 예측하는 방법을 개발하기 위하여, 새로운 정보를 고안하였다. 예측하고자 하는 약물과 구조적으로 유사한 약물들의 다섯 가지 약물대사 효소에 대한 활성을 평균한 새로운 정보를 이용한 결과, 기존의 약물의 구조적인 정보만을 이용한 방법에 비해 예측율이 향상되었다. 또한, 이 정보를 앞서 연구한 요소들에 적용한 결과 마찬가지로 예측율이 향상되었다.
이 논문에서 제시한 방법은 약물개발의 초기 단계에 유용하게 사용될 수 있다. 약물의 대사와 독성에 관한 요소들을 예측함으로써, 약품이 개발되는 과정에서 약물의 실패 가능성을 예견해 볼 수 있다. 본 연구가 약물 개발의 막대한 시간과 비용을 줄일 수 있기를 기대한다.
