Cells are living under dynamically fluctuating environments and therefore they need to sense and make a proper response to varying stimulations. Up to date, most cellular studies, however, addressed the cellular response mechanism for different levels of input stimulation without considering the temporal change of input. There was one recent interesting experimental observation indicating that cells can have different responses to the same level of input stimulation but with different temporal gradients of increase. How can a cell recognize the temporal dynamics of input stimulation? Intrigued by this, we conjectured that signaling network motif can sense the temporal gradient pattern in signals to respond differently. From large-scale mathematical simulations, we found that only one particular signaling circuit can realize such a response mechanism by competing positive and negative feedback. The regulated double-negative feedback loop, mediating this competition, was revealed as a gradient-sensitive switch in analytic analysis. We suggest that this circuit is a design principle enabling cells to decode the temporal gradient pattern in dynamic environmental changes.
세포는 항상 변화하는 환경 속에서 여러 자극 신호를 받아들이고 적절한 반응을 수행한다. 이러한 환경 속에서 신호들은 다양한 시간적 패턴으로 변화한다. 하지만 지금까지의 세포 생물학 연구는 이러한 동적인 환경에 대한 고려 없이, 대부분 세포의 반응 메커니즘을 입력 자극의 정적인 크기에 따라서만 기술해 왔다. 반면 최근 흥미로운 실험결과로 세포가 자극 물질 농도의 시간적 변화율에 따라 서로 다른 반응을 보일 수 있다는 사실이 드러났다. 급격히 증가하는 자극에 대해서는 일시적인 반응을, 점진적으로 증가하는 자극의 경우에는 지속적인 반응을 보였다. 본 연구에서는 이처럼 시간적 변화율을 인식할 수 있는 가장 기본적인 세포 신호전달 네트워크 모티프 회로와 그 메커니즘을 밝히고자 하였다.
우선 노드를 셋 가지는 모티프 회로를 구성하여 반응식을 모델링 하였다. 가능한 모든 구조에 대해 랜덤 샘플링과 유전자 알고리즘 방법을 활용하여 파라미터 영역을 탐색하였다. 대규모 시뮬레이션 결과 총 378개의 구조 가운데 하나의 모티프 구조만이 유의미하게 선별되었다. 선택된 모티프에 존재하는 피드백 회로를 구조적으로 분석하여 음성 피드백이 일시적인 반응을, 양성 피드백이 지속적인 반응을 수행하며, 이 둘은 음성-음성 피드백 회로의 스위치 특성에 의해 조절됨을 밝혔다. 양쪽 노드에 입력을 받는 이러한 음성-음성 피드백 회로에 대해 추가 시뮬레이션 결과, 이 구조가 자극의 시간적 변화율을 인식해 반응을 결정하는 근본 구조였다. 최종적으로 시스템 이론을 활용해 위상 궤적 분석을 수행하였고, 자극 신호의 변화율은 끌개의 끌림영역을 변화시키는 역할을 한다는 것을 밝혀냈다.
우리는 세포가 자극 신호의 시간적인 패턴 정보도 읽어 들일 수 있으며, 양쪽 노드에 입력을 받는 음성-음성 피드백 회로가 근본적인 메커니즘을 담당하고 있다고 주장한다. 세포가 받아들이는 물질의 농도 변화에서 시간적 측면 역시 중요하다는 사실은, 약물전달시스템 설계를 비롯해 동적인 상황에 놓인 세포의 실험과 분석 시 주의 깊게 고려되어야 할 것이다.
