1. Pd-Catalyzed Alkynylation of Heterocycles with 1-Bromoalkynes
The alkynylation reaction of heterocycles using 1-bromoalkynes via Pd-catalyzed direct reaction of C-H bond has been developed. The choice of a base was found to be crucial for the efficiency of the reactions, as supported by kinetic isotope effect study showing the heterocyclic C-H bond is activated by the base. Various heterocycles such as thiazoles, imidazoles, and oxazolines could be coupled with a broad range of alkyne thus offering an important advance in the direct functionalization of heterocycles.
2. Pd-Catalyzed Alkynylation of Heterocycles with 1-Alkynes
Alkynylation of azole type heterocycles with non-activated terminal alkynes under oxidative conditions has been developed via Pd-catalyzed simultaneous activation of both heterocyclic C(sp2)-H and alkynyl sp C-H bonds. A palladium catalyst and an external base were proven to be important factors for the efficiency of the reaction. In the present procedure, air, an environmentally benign oxidant, was successfully utilized in the present alkynylation procedure.
3. Pd-Catalyzed Oxidative Alkynylation of Benzene Derivatives by Chelation-Assisted Strategy
Oxidative alkynylation of non-activated arene C(sp2)-H bonds using terminal alkynes, has been achieved using palladium catalysts. As a main tactics to achieve C-H bond activation, we applied chelation-assisted strategy that uses directing groups to anchor metal catalysts. The introduction of a proper directing group was critical for the successful reaction. The kinetic isotope effect indicated that activation of arene C-H bonds can be rate determining step. On the basis of the observed reactivity of substrates and precedent studies, a plausible mechanism has been proposed.
삼중결합 탄소를 다른 탄소에 도입하는 반응은 대표적으로 Sonogashira 반응이, 개발된 이후부터 광범위하게 사용되어 왔다. 하지만 삼중결합 탄소와 결합되는 탄소를 할로젠화 등으로 활성화 시켜 사용해야 하는 등의 제약이 존재하기 때문에 이를 극복하고자 여러 가지 노력들이 이루어져왔다. 최근에는 보다 반응성이 떨어지는 C-H 결합을 활성화 과정을 거치지 않고 직접 반응에 참여시키는 연구들이 매우 활발하게 진행되고 있는데, 이에 발맞추어 삼중결합 탄소를 도입하는 반응 역시 한 단계 진보하려 하고 있다. 그 일련의 과정으로 ‘Reverse-Sonogashira 반응’ 이나, 산화적 결합반응에 관한 연구결과들이 최근에 보고되고 있다.
본 연구에서는 첫째로 1-브로모알카인을 사용해 아졸헤테로사이클의 2번 위치에 선택적으로 삼중결합을 도입하는 반응을 팔라듐 촉매 하에서 성공적으로 개발하였다. 다양한 종류의 헤테로사이클과 1-브로모알카인을 도입할 수 있었고, 부분적으로 포화된 옥사졸린에도 2번 위치에만 선택적으로 삼중결합 탄소를 도입하였다. 옥사졸린의 경우는 광학특성을 가진 구조를 만들 수 있었고, 이 경우 광학특성을 잃지 않고 삼중결합이 도입된 물질이 합성되었다.
둘째로, 첫째로 개발한 반응에서 한 단계 나아간 반응인 1-브로모알카인으로의 활성화 과정을 거치지 않은 1-알카인을 사용해 아졸헤테로사이클의 2번 위치에 삼중결합 탄소를 도입하는 반응을 역시 팔라듐 촉매 하에서 성공적으로 개발하였다. 벤조옥사졸 뿐만 아니라 벤조싸이아졸, 옥사졸린도 반응에 무리 없이 참여하였다. 하지만 이미다졸 계열의 헤테로사이클은 반응성을 보이지 않는 한계를 드러냈다. 1-브로모알카인을 사용한 반응보다 상대적으로 적용 가능한 알카인의 범위와 수율이 좋지는 않았지만, 활성화 과정을 거치지 않기 때문에 1-브로모알카인의 합성이 어려운 헤테로사이클을 가진 알카인을 원활하게 반응에 참여시킬 수 있었다. 그리고 반응 후 생성되는 부산물인 두 개의 수소원자를 제거하는데, 공기중의 산소가 사용되어 반응의 친환경성을 높였다.
마지막으로 개발한 반응은 앞선 경우들과 다르게 보다 반응성이 떨어지는 벤젠유도체에 삼중결합 탄소를 도입하는 반응이다. 상대적으로 반응성이 낮은 벤젠을 원활히 활성화 시키기 위해 킬레이션에 도움을 받는 방법을 사용하였고, 효과적인 지향성기의 설계로 팔라듐 촉매 하에서 성공적으로 삼중결합탄소와 반응시킬 수 있었다. 이 반응도 1-알카인을 활성화 과정 없이 직접 사용하였는데, 실리콘이 결합된 알카인에 대해서만 반응성을 보였다. 아직 반응 물질의 구조적인 한계나, 높지 않은 수율 등 몇 가지 단점이 남아있지만, 지향성기를 사용한 산화적 알카인 도입반응의 초기의 예시로서 이후에 개발될 반응들에 대한 기폭제 역할을 할 것으로 기대된다.
