In order to better characterize epigenetic alterations at repetitive DNA elements with aging, DNA methylation and histone marks at various repeat classes were investigated. Repetitive DNA elements were hypermethylated in the brains of old mice. Histone hypoacetylation and altered histone trimethylation at repetitive sequences were detected in brain tissues during aging. The expression of repeat-derived transcripts (RDTs) was then measured to explore any correlations with the observed epigenetic alterations. Large numbers of RDTs investigated were down-regulated along with age. Bisulfite sequencing revealed that CpG dinucleotide methylation patterns at the repeats of the RDT promoter region were mostly well maintained during aging. ChIP assay showed that histones were deacetylated at the promoter region of RDTs in aged mice brain. The observations indicate that the transcriptional repression of RDTs appears to be related to histone hypoacetylation, but not to DNA hypermethylation at repeat DNA elements in the brains of aged mice.
노화에 관한 연구 결과는 여러 노인성, 퇴행성 질환을 위한 새로운 정보를 제공할 뿐 아니라 질환의 진단 및 치료 방법에 응용될 가능성을 가지고 있다. 이러한 관점에서 많은 연구가 진행되었으나, 게놈상의 많은 부분을 차지하는 DNA 반복 서열에 관한 연구 결과는 한계가 있었다. 이번 연구에서는 노화 과정 중 반복 서열에서의 후성유전학적인 변화를 분석하였고, 기존에 junk DNA라고 알려진 반복 서열의 중요성에 대해 연구하였다.
노화 과정 중 뇌 조직에서 반복 서열을 중심으로 DNA methylation이 증가하는 특징을 확인하였다. Histone hypoacetylation 등의 histone modifications 변화도 늙은 생쥐의 뇌에서 확인되었다. 최근 DNA transposons, retrotransposons과 같은 반복 서열들이 cis-regulatory elements의 역할을 수행한다는 보고가 있었다. 따라서 반복 서열에서 관찰된 후성유전학적 변이가 repeat-derived transcripts (RDTs)의 전사와 관련이 있는지 조사를 하였다. 분석한 RDTs 중 다수의 전사가 노화 과정 중 감소하는 것을 확인하였다. 반복 서열에서 관찰된 후성유전학적 변이와 RDTs의 전사 감소 사이의 관계를 좀 더 직접적으로 증명하기 위하여, RDTs의 promoter 지역에 존재하는 반복 서열에서의 후성유전학적 변이를 조사하였다. Promoter 지역의 반복 서열에서 DNA methylation의 변화는 관찰되지 않았으나, 노화 과정 중 histone이 hypoacetylation 된다는 것을 알 수 있었다. 따라서 반복 서열에서 노화 과정 중 일어나는 histone hypoacetylation이 RDTs의 전사 감소의 하나의 원인이라고 할 수 있다. 노화 과정 중 반복 서열에서 나타나는 후성유전학적 변화와 RDTs의 상관 관계에 관한 이번 연구는 악성 종양과 같은 노화 관련 질환을 위한 diagnostic/prognostic markers의 발견과 치료법 개발을 위한 중요하고 새로운 자료를 제공 할 수 있을 것으로 기대한다.
