Aging is associated with changes in redox status and the accumulation of oxidative damages induced by mitochondrial dysfunction and increased mitochondrial production of reactive oxygen species (ROS). $＼textit{Sqstm1}$/p62 is an oxidant-inducible ubiquitin chain binding protein that may function in protein triage in stressed and degenerative tissues. $＼textit{Sqstm1}$/p62 functions in the non-canonical activation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2). However, its physiological relevance is not certain. Here, we show that $p62^{-/-}$ mice exhibited an accelerated presentation of aging phenotypes, and tissues from these mice created a pro-oxidative environment due to compromised mitochondrial electron transport. Accordingly, mitochondrial function rapidly declined with age in $p62^{-/-}$ mice. In addition, p62 enhanced basal Nrf2 activity, conferring a higher steady state expression of NAD(P)H dehydrogenase, quinone-1 (Nqo1) to maintain mitochondrial membrane potential and, thereby, restrict excess oxidant generation. Together, the p62-Nrf2-Nqo1 cascade functions to assure mammalian longevity by stabilizing mitochondrial integrity. The visceral fat pad size and serum free fatty acid (FAA) concentration generally increase through middle to early old age of mammals. Although mitochondrial aging in lipid consuming tissues seemed providing environment for this, it is not clear how adipocytes in visceral pads adjust the rate of fat mobilization upon the environmental change. We show here that $p62^{-/-}$ mice developed obesity and that obesity in $p62^{-/-}$ mice accompanied the low serum FFA concentration, increase in the size of epididymal white adipose tissue (eWAT) and impaired fasting response of eWAT, seemingly due to deteriorated lipolysis as well as enhanced fat synthesis. Interestingly, S6 kinase 1 (S6K1) was highly phosphorylated in 42-week-old $p62^{-/-}$ eWAT under both fed and fasting conditions. Treatment of rapamicin, an mTOR inhibitor, to the middle-aged $p62^{-/-}$ mice restored the fat mobilization of eWAT, largely but not completely, through suppressing the transcription of critical enzymes for fat synthesis without positive effect on lipolytic components. Thus, p62 seemed to mitigate the aging-associated rapid alteration of lipid metabolic flux in eWAT, through stabilizing the mTOR-S6K1 pathway-dependent fat synthesis and -independent lipolytic response.
노화는 미토콘드리아의 기능장애나 미토콘드리아에서 유래한 활성산소의 증가로 인해 발생된 산화적 손상의 축적과 세포내의 산화환원 상태의 변화와 깊은 관계가 있다. Sqstm1/p62는 nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) 의 비고전적인 활성화에 작용하는 것으로 알려져 있다. 그렇지만, 생리적인 측면에서 그 연관성은 잘 알려져 있지 않다. 이 번 연구를 통해, p62가 결핍된 생쥐에서 노화 현상이 빠르게 진행되며, 미토콘드리아의 전자전달계 이상으로 인하여 p62가 결핍된 생쥐의 조직내 환경이 보다 산화 상태에 있음을 확인하였다. 그런 이유로, 나이가 들어감에 따라 p62가 결핍된 생쥐에서 미토콘드리아의 기능이 급격하게 감소하였다. 이에 더하여, p62는 Nrf2의 기초 활성을 향상시켜, NAD(P)H dehydrogenase, quinone-1 (Nqo1) 의 발현을 일정한 수준으로 조절함으로써 미토콘드리아의 막전위를 유지하고 산화제가 과도하게 생성되는 것을 제한한다. 따라서, p62-Nrf2-Nqo1으로 연결되는 일련의 과정이 미토콘드리아를 온전하게 안정화시켜 포유류에 있어서 수명을 보장하는 기능을 한다. 그리고, 포유류의 경우에 중년에서 노년으로 접어들면서 복부지방과 혈중 지방산농도(FFA)가 증가된다. 노화가 진행됨에 따라 에너지 소요 조직에서 발생하는 미토콘드리아의 전자전달계 기능 저하에 의한 지방산 산화의 감소에 대해 많은 연구가 있었으나, 노화와 연관된 지방조직에서의 지방 분해 및 분비 기능 저하의 분자세포생물학적 이유는 상대적으로 잘 알려져 있지 않다. p62 결핍 생쥐는 노화가 빨리 진행되며 노화에 따른 대사증후군이 이른 시기에 나타난다. p62 결핍생쥐에서 복부비만이 상대적으로 빨리 그리고 심하게 나타나는 이유는 빠르게 진행되는 노화에 따른 에너지 소요 조직에서의 지방 소모율 감소와 지방세포에서의 지방합성 증가 및 지방분해 감소에 있다. 또한, p62 결핍생쥐의 복부지방조직에서 mTORC1의 기질인 S6K1과 S6의 인산화가 크게 증가하여 있다. mTOR의 억제제인 rapamycin을 투여하면 42 주령 p62 결핍생쥐의 몸무게가 뚜렷하게 감소하고 복부지방의 양이 빠르게 감소 함을 볼 수 있다. 그러므로, p62는 mTOR-S6K1 신호전달계에 의한 지방합성과 mTOR-S6K1 신호전달계에 비의존적인 지방분해 과정을 조절함으로써 노화에 따라 지방조직에서 급격한 지방대사의 변화가 진행되지 않도록 작용한다.
