CaV3.1, an α1 subunit of T-type Ca2+ channels, plays a paradoxical role in motor control; while it is involved in tremorogenesis initiated in the inferior olive, knockout of CaV3.1 gene (α1G-/-) causes no motor defects in mice. Here, we investigated the effect of the CaV3.1 deletion in the α1 GABAA receptor null genetic background (α1-/-). α1-/-/α1G-/- mice displayed more severe motor abnormalities than α1-/-/α1G+/+ mice as meas-ured by potentiated tremulous activities at 20 Hz, leading to an impaired motor learning and a loss of cerebel-lar Purkinje neurons. The administration of harmaline, an initiator of tremor rhythms in the inferior olive, resulted in two types of tremor frequencies at 12 Hz and 20 Hz in α1-/-/α1G+/+ mice, but only one at 20 Hz in α1-/-/α1G-/- mice. Dorsal telencephalon-specific Cre-mediated knockout of the α1 gene led to the 20 Hz-tremor phenotype but Purkinje cell-specific deletion caused no tremor-related phenotype. In epidural recordings of α1-/-/α1G-/- mice, coherent cortical rhythms to tremor were significantly increased in the M1 motor cortex compared to that in the cerebellar cortex. Taken together, these results suggest that CaV3.1 plays a role in controlling motor disturbance onset at the cortical level and that genetic alteration of this control can be a novel mechanism underlying essential tremor.
CaV3.1은 T-타입 칼슘 채널의 α1 서브유닛(subunit)으로 운동 조절에 있어 모순된 역할을 한다. 즉, 하 올리브(inferior olive)에서 진전(tremor)을 만드는 과정에 참여하지만, CaV3.1 유전자를 녹아웃(knockout)(α1G-/-)시키더라도 아무런 운동 장애를 야기하지 않는다. 본 논문에서는 GABAA 수용체 α1 서브유닛이 녹아웃된 유전적 배경(α1-/-)에서 CaV3.1 유전자를 없앤 효과에 대하여 연구하였다. 이중 녹아웃(α1-/-/α1G-/-) 생쥐는 20 Hz에서 나타나는 강화된 진전에 의해 녹아웃 이전의 α1-/-/α1G+/+ 생쥐에 비해 더 심한 운동 장애를 보이며, 뿐만 아니라 운동 학습 장애와 더불어 소뇌의 Purkinje 뉴런의 감소 현상을 보였다. 하 올리브에서 진전 리듬을 만드는 것으로 알려진 약물인 하말린(harmaline)을 투여할 경우 α1-/-/α1G+/+ 생쥐에서는 12 Hz와 20 Hz에서 두 종류의 진전이 관찰되었지만, α1-/-/α1G-/- 생쥐에서는 20 Hz의 진전만이 관찰되었다. 이 결과는 하말린 유도 진전과 유전적 진전의 진전 유발 위치가 다를 가능성을 제기한다. 이를 뒷받침 하기 위해 조건적 녹아웃 (conditional knockout) 생쥐를 제작하였는데, dorsal telencephalon에서만 특이적으로 GABAA 수용체 α1 유전자를 없앨 경우 20 Hz의 진전이 나타나지만 Purkinje 뉴런에서만 특이적으로 녹아웃 시킬 경우에는 진전 관련 표현형이 나타나지 않음을 확인하였다. 또한 α1-/-/α1G-/- 생쥐의 경막외 기록(epidural recording) 결과, 진전과 연관되어 있는 리듬이 소뇌 피질에서보다 M1 운동 피질 영역에서 증가함을 알 수 있었다. 따라서 CaV3.1 녹아웃이 유전적 진전 모델에서 오히려 진전 증상을 악화시키는 이유는 하말린 유도 진전과 달리 유전적 진전 유발 위치가 하올리브가 아니며, 특히 피질-유래(cortically-derived) 진전에서는 CaV3.1이 반대로 작용하기 때문이라고 생각된다. 종합해 볼 때, CaV3.1이 피질 수준(cortical level)에서 운동 장애의 발병에 중요한 역할을 함을 알 수 있으며 이러한 조절 기작의 변화는 본태성 진전증(essential tremor)의 새로운 발병 기전일 수 있다.
