Exploring the underlying mechanism for the prediction of disease phenotypes including prognosis, oc-currence, relapse and susceptibility of drug treatment is a major issue in biomedical and biological researches. Number of computational approaches for prediction of survival outcomes with disease samples has been developed resulting candidates of biomolecular markers, such as single nucleotide polymorphisms (SNPs) and expression signatures. Although there is great interest on the interaction of biological features (SNP-SNP, gene-environment and protein interactions), machine learning for survival predictions with feature interactions have incurred limited performance due to the insufficient of modeling. Thus, classification of disease survival outcomes (prognosis) faces the challenges that development of prediction method with consideration of fea-ture interactions in biological mechanisms, such as ‘genetic architecture’; genetic variation causes the pheno-type differences via transcriptional and translational alterations.
By the comparison of various prediction scenarios, this dissertation validated the hypothesis for developing classification system that the information of interactions between genetic and transcriptional signatures promises successful prediction of survival outcomes. The proposed regression model for survival outcomes, interaction-focused model, was outperformed than other typical prediction scenarios including either of genetic variation or expression values, and simple integration of these features. The superiority of interaction-focused modeling suggested that detection of the relationships between genetic and transcriptional features is a promising route to predict the survival outcomes with disease samples.
The major issue of modern genetics is that allow for the map of genetic causality and functional me-chanism for complex trait including disease prognosis. In this regard, prediction method was developed that involves disease survival outcome-related transcriptional signatures and genetic variations on the basis of ‘genetic architecture’; genetic variation causes the phenotype differences via transcriptional and translational alterations. Since the definition of genetic architecture is a map of genetic variation which derives phenotypic variations via alteration of functional signatures, such as gene expression, the proposed method employed genetic variations and expression signatures of disease (cancer) samples. Training of inter-relationships be-tween SNPs and gene expressions was conducted after the selection of prognosis associated loci and gene expressions. The genetic architecture for the disease prognosis was constructed by the developed scoring function which consists of learning results in previous steps. The performance of proposed classifier was compared with the latest method for survival prediction, the ensemble tree. Although the ensemble tree was the best-performed method, this study found that learning of genetic architecture model presents more suc-cessful test of prognostications. In addition, this precise classification scheme, constructed by the trained ge-netic architectures in the developed algorithm, successfully hypothesized the underlying mechanisms for sur-vival outcome at the interaction network level.
As yet another computational method, survival predictions presented prognostic markers independently (genetic variations and gene expressions) without explicitly identifying interaction effects, such as the genetic basis for transcriptional variation. In proposed classifier, markers are not individual genetic variation and gene expression but module of interactions within a model for genetic architecture. The set of interactions, which inferred functional roles of identified genetic variations for trait of survival outcomes, is presented after the training of interactions between genetic and expression features via designed prediction scheme. Applying the proposed method to predict the survival outcomes with ovarian cancer samples, it is founded that the genetic architecture-based classification has several advantages over previous method. First, the performance of prognostic test was ameliorated than previous methods. Second, the results of learning for the interaction of prognostic markers provided novel hypothesis for the mechanism of disease survival outcomes, such as underlying genetic architecture.
The success of regression model and proposed method for the prediction of disease prognosis supports the notion that heterogeneous prognosis of complex disease, such as cancer, is ascertained by interaction of molecular signatures, genotypes and gene expressions. Increased knowledge of interactomes in biological process through the improvement of high-throughput experimental technologies will further brighten the prospect of proposed method. In addition, integrating other genome-wide data including methylation and copy number variation bring us the detailed identification of major prognostic features with uncovering the underlying mechanisms.
질병의 발병, 재발 그리고 약물 처방에 대한 민감도를 포함하는 표현형을 예측하기 위한 관련 기작 연구는 의학 및 기능 유전체 연구의 핵심 주제이다. 이와 관련하여, 특히 생존 예후 예측을 위한, 전산학적 접근법은 유전적 변이 혹은 유전자 발현 특질과 관련한 다양한 마커를 개발하여 왔다. 비록 단일 핵산 다형성 (Single Nucleotide Polymorphism, SNP) 및 환경 요인과 같은 다양한 생물학적 요소간의 상호 작용에 의한 기초 메커니즘 연구는 지속적으로 연구되어 왔으나, 요소 상호작용에 기초한 기계 학습 (machine learning)의 경우 부족한 모델링에 따라 생존율 예측에 있어 제한적인 성능을 보고하고 있다. 따라서 질병의 생존 예후 분류에 있어 유전체 변이에 의한 유전자 발현량의 변화를 설명하는 유전적 구조(genetic architecture) 와 같은 생물학적 상호 작용 기작을 고려한 예측 방법론의 개발은 현대 유전학 및 생물학 연구자가 주목 해야 할 연구 분야이다.
본 연구는 다양한 예후 관련 회귀 모델들을 비교하여, 환자 생존 예후 지표로 전사체 와 유전체의 상호작용 정보의 기여도를 정량화하고 그 효과를 증명하였다. 제안된 생존 예후 회귀 모델, 즉 상호 작용 중점 모델 (interaction-focused model) 은 기존의 유전체 변이, 유전자 발현 혹은 단순 통합 요인 모델에 비하여 우수한 성능을 보고하였다. 이러한 기능적 우수성은 유전체 요인과 전사체 요인간의 상호 작용 동정이 효과적인 생존 예측을 보장함을 증명한다.
이에 따라, 유전체 요소와 전사체 요소의 상호작용을 포함하는 유전적 구조 (genetic ar-chitecture)에 기초한 새로운 예측 방법론을 개발하였다. 유전적 구조의 추적은 현대 유전학의 주요 주제로서 질병 예후를 포함하는 다양한 질병 표현형의 유전적 요인 및 관련 기능 기작의 동정을 가능케 한다. 유전적 구조는 유전자 발현과 같은 기능적 요인의 변화를 통한 표현형 변이를 설명하는 원인 유전자좌 (locus) 의 작용과정을 의미하므로, 제안된 분류 기법은 해당 질병(암) 개체의 유전체 변위와 발현 특성을 이용한다. 각 개체의 질병 예후 표현형 (생존 기간)에 대한 유전적 구조는 본 연구에서 개발된 점수화 핵 함수 (scoring kernel function) 로 모델링 된다. 이 때, 점수화 핵 함수는 질병 개체의 유전체 변이와 전사체 발현 특성에 따른 생존 예후의 클래스 (class) 정보로 구성된다. 이러한 분류 방법론을 본 연구에서는 ‘CORE-F’ (classification method based on the interaction between genotype and transcriptional expression features) 로 명명 하였다. 새롭게 제시된 CORE-F 의 성능 평가는 최신의 생존 예후 예측 알고리즘인 앙상블 트리 (ensemble tree) 와 비교를 통하여 제시되었다. 비록 앙상블 트리는 지금까지 최상의 성능을 보고하고 있으나, 개발된 CORE-F 의 유전적 구조 학습 모델이 보다 우수한 예후 예측 검정 결과를 보인다. 또한 개발된 알고리즘을 통한 유전적 구조의 학습 및 분류 구성은 생존 예후의 기작 이론을 상호 작용 네트워크 수준에서 성공적으로 제안한다.
현재 전산적 방법론은, 생존 예후 예측 마커 (유전체 변이와 유전자 발현)의 제시를 각각 독립적으로 제시하며 전사체 변이를 위한 유전적 기초와 같은 상호 작용 효과는 완전히 동정하지 않았다. 본 논문에서 제시된 분류 알고리즘, CORE-F는 유전체 변이와 유전자 발현이 분리된 마커가 아닌 유전적 구조 모델을 따르는 상호 작용 모듈 (module)로서 제시한다. 이러한 상호 작용 단위 모듈은 동정된 유전체 변이 마커의 생존 예후 형질을 위한 기능적 역할을 추론하며, 제시된 예후 예측 방법론, CORE-F, 의 점수화 핵 함수 (Scoring kernel function) 를 이용한 유전체 및 전사체의 상호 작용 학습을 통하여 구성된다. 난소암 환자의 생존 예후 예측을 위해 제시된 분류 방법론, CORE-F를 활용하였을 때 유전적 구조를 이용한 생존 추정이 보다 효과적인 사항들을 확인하였다. 우선 예후 검정에 있어서 CORE-F 의 성능이 기존 예후 예측에 비하여 개선되었다. 또한, 보다 간결한 계산 요구와 예후 인자간의 상호 작용 학습을 통하여 유전 구조 기반의 방법론이 질병의 생존 예후에 대한 새로운 가설을 성공적으로 제시함을 확인하였다.
상호 작용을 고려한 회귀 모델과, 제시된 분류 방법론 CORE-F 의 우수성은 암과 같은 복합 질병의 이질적인 예후가 유전형과 유전자 발현의 상호작용으로 확인 될 수 있음을 암시한다. 대량 처리 기술 (high-throughput technology) 의 발전에 따라 중심 이론 (Central dogma) 과정의 유전체 및 전사체와 같은 요소 인자간의 상호 관계 정보가 증가하는 경향 이므로, CORE-F 의 활용과 전망은 고무적이다. 또한 본 분류 방법론의 향후 연구는 메틸화 정보와 반복수 변이(copy number variation)와 같은 다양한 유전체 수준의 정보 통합을 통하여 예후 예측을 위한 주효 마커의 동정과 기초 기작의 이해를 가능하게 할 것으로 기대된다.
