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삼중 동축 노즐을 이용한 정전분무 특성 및 PLGA와 PDLLA를 이용한 다중-쉘 캡슐 제조 = Characteristics of electrospray using the triaxial nozzle system and multi-shell encapsulation by PLGA and PDLLA
서명 / 저자 삼중 동축 노즐을 이용한 정전분무 특성 및 PLGA와 PDLLA를 이용한 다중-쉘 캡슐 제조 = Characteristics of electrospray using the triaxial nozzle system and multi-shell encapsulation by PLGA and PDLLA / 김우진.
발행사항 [대전 : 한국과학기술원, 2011].
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The micro- and nano-encapsulation of biodegradable, polymeric particles has been widely investigated as a potential drug delivery system. The strategy generates highly efficient carriers, reduces adverse effects associated with drug toxicity, and enhances the effect of the drug through sustained delivery and controlled release. Various encapsulation methods have been proposed including emulsion, microfluidic systems, and MEMS techniques. However, each of these processes has significant drawbacks. The emulsion method is time-consuming, limited by the hydroscopic properties of the drugs, and requires additives, such as surfactants. Microfluidic techniques are restricted by capsule size and difficulties in size control. Encapsulation methods relying on lithography and micro-molding are time-consuming and complex, although the resulting devices have shown high practicality as drug delivery systems. Electrospray fabrication resolves many of these limitations. Electrosprayed capsules are monodisperse and the size of the capsules can be controlled readily by changing the flow rates of the working fluids. Moreover, electrospray systems are both fast and highly applicable to biodegradable polymers. Especially, since the studies of electrospraying with a coaxial nozzle, electrospray encapsulation has been developed significantly for drug delivery and tumor treatments and has been used with a variety of drugs and biological materials. However, encapsulation by electrospraying still has limitations for operating fluids because of properties of the fluids such as electrical conductivity, viscosity and surface tension, and the studies of the capsule synthesis using electrospray system are somewhat lacking and little is known about the encapsulation mechanism by the electrospray method. Furthermore, double-layered capsules created using coaxial electrospray methods are of limited use for multiple drug release and do not allow control of initial burst release. These factors are especially important in light of recent clinical studies that have shown that combined prescriptions of anti-tumor agents, such as paclitaxel and doxorubicin, enhance tumor destruction rates relative to the individual drugs. Thus, to date, there have been few chemotherapeutic or practical applications of coaxial electrospray techniques. On the other hand, the multi-shell capsules, which can contain various drugs within the separate shells, can reduce dosing frequency and solve many of the difficulties encountered with complex prescriptions. The current study consists of three main themes; Firstly, to overcome the limitations of the conventional encapsulation methods and improve the potential use of the electrospray method as a drug delivery system, we used for the first time the electrospray system mounted a triaxial nozzle to generate multi-shell capsules that were composed of three immiscible materials. Two conducting fluids and one non-conducting fluid were chosen to manufacture the multi-shell capsules. The current variations in the cone-jet modes and the monodispersity of the multi-shell capsules were investigated changing the flow rates of the fluids. We also demonstrated the chemical components of the capsules and controlled the shell thickness by changing the flow rates of the fluids and the applied voltages to analyze the morphologies of the multi-shell capsules. Secondly, the encapsulation maps of triaxial electrospray were proposed using various working fluid combinations which were composed of five conducting and two non-conducting liquids. Two characteristic lengths, charge relaxation length and inertial length, were employed to determine the stable multi-shell encapsulation domains and we analyzed the influence of the electrical characteristics and liquids properties for the triaxial electrospray. Finally, biocompatible, multi-shell capsules were fabricated using the biodegradable polymers; poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) and poly(DL-lactic acid) (PDLLA). The capsule size and the thickness of each shell, which strongly influence the kinetics of drug release and the in vivo transport of the biodegradable capsules, were controlled by changing the flow rates of the working fluids and the concentrations of the polymer solutions. The encapsulation characteristics of multi-shell capsules were characterized as a function of total current and axial velocity. We then demonstrated their potential use as a drug delivery system by evaluating the controlled drug release rates of anti-tumor agents under various experimental conditions.

필요한 양의 약물을 필요한 곳에 효과적으로 전달하고 복용 및 투여 주기(dosing frequency)를 조절함으로써, 기존 의약품의 부작용은 감소시키고 효능 및 효과를 극대화 시킬 수 있는 약물전달 시스템 연구는 전세계적으로 활발하게 연구되고 있지만, 약물을 저장하는 임플란트 및 캡슐의 제조 방법에 있어서는 대부분 에멀전 방식을 채택하고 있다. 그러나 에멀전 방식은 앞서 언급한 바와 같이 공정시간이 수 시간~ 수십 시간에 이르고, 생성된 캡슐의 크기 분포가 넓어서 균일한 크기의 캡슐을 제조하는데 어려움이 있으며, 에멀전의 안정화를 위하여 물리적인 교반 공정이나 유화제가 필수적이라는 단점이 있다. 이러한 한계를 극복하고자 최근, 간단한 장치 구성과 짧은 공정시간, 그리고 균일한 입자 생성이 가능한 정전분무를 이용하여 약물 전달용 캡슐 제조 연구가 이루어지고 있다. 본 연구에서는 기존의 정전분무를 이용한 캡슐 제조 방법보다 약물전달 시스템에서의 응용성을 높이기 위하여 단일 쉘(shell) 로 이루어진 캡슐이 아닌 2개의 쉘과 1개의 코어로 이루어진 멀티-쉘 캡슐(multi-shell capsule)을 제조하고자 한다. 멀티-쉘 캡슐은 복용 주기와 함께 한번 복용 시 투여될 약물의 개수를 줄일 수 있을 뿐만 아니라 대부분의 질병은 합병증을 동반하기 때문에 이를 동시에 제어할 수 있는 기술이 필요하다는 점에서 경쟁력이 있다고 할 수 있다. 특히 최근 연구결과에 따르면, 항암치료에 있어서 각각의 항암제를 따로 복용하는 것보다 동시에 항암제를 투여했을 때 종양의 파괴 속도(destruction rate)가 빠르게 증가한다는 결과가 발표되고 있다. 따라서 복합적인 약물 투여가 가능한 약물전달체 개발을 위한 기초 단계로서, 정전분무를 이용하여 멀티-쉘 캡슐을 제조할 수 있는 3중 동축 노즐(triaxial nozzle) 을 최초로 제안하고 이를 이용하여 2중 쉘과 1개의 코어로 이루어진 멀티-쉘 캡슐을 생성하고자 한다. 또한 3중 동축 노즐을 이용한 정전분무와 기존의 단일 노즐 혹은 동축 노즐 정전분무에서 나타나는 분무 현상을 비교, 분석하고 약물 전달 시스템에 대한 응용성을 살펴보기 위하여 유량 및 전압에 따른 캡슐 크기 및 쉘의 두께 특성에 관련된 연구를 수행하고자 한다. 뿐만 아니라 본 기술을 바탕으로, 유체의 물성과 정전분무의 특성을 고려하고 기존 정전분무에서 활용되고 있는 특성변수(characteristic parameter)를 응용, 안정적인 3중 캡슐 생성이 가능한 캡슐화 지도 (encapsulation guide line)를 제안하고자 하였다. 마지막으로, 최근 약물 전달 캡슐 제조에 적용되고 있는 생분해성 고분자 물질과 실제 승인되어 있는 항암제(anti-tumor agents)를 이용, 멀티-쉘 캡슐을 제조하고, 공급 유량 및 생분해성 고분자 물질의 농도에 따른 캡슐 크기 및 쉘 두께 조절에 따른 멀티-쉘 캡슐의 약물제어 방출 효과를 평가함으로써 본 연구에서 제안한 3중 동축 노즐 정전분무에 대한 약물 전달 시스템의 실현 가능성을 살펴보았다. 먼저, 본 연구에서 제안된 시스템을 이용하여 혼합되지 않는 세 가지 유체를 동시에 분무 시켜 기존의 단일 노즐 혹은 동축 노즐 정전분무 시스템과 유사한 안정된 콘-젯 모드를 형성할 수 있다는 것을 확인하였고, 3중 동축 노즐 정전분무 경우에는, 콘의 접선방향 전기력뿐만 아니라 전도성 유체에서 발생하는 접선 방향의 전기 응력이 확산 현상으로 인하여 유체와 유체 사이 계면에서 점성 전단응력을 발생시켜 비전도성 유체를 함께 끌고 나오면서 분무되는 것을 관찰할 수 있었다. 또한, 젯에서 캡슐로 분열이 될 때 유체 유량 변화에 의해 분열파장(break up wavelength)변화가 발생하는데, 이로 인하여 발생하는 인장 시간 편차(necking timing difference)가 균일한 캡슐을 생성하는데 중요한 역할을 하고 있음을 밝히고 이를 바탕으로 안정적으로 멀티-쉘이 생성되는 캡슐화 영역을 제안하였다. 본 기술의 응용단계로서, 실제 약물 전달 시스템에 응용되고 있는 생분해성 물질인 PLGA과 PDLLA를 이용하여 멀티-쉘 캡슐을 제조하고 분무 유량과 고분자 물질의 함유 농도 변화에 따라 캡슐의 크기와 쉘의 두께를 독립적으로 조절할 수 있다는 것을 확인하였으며, 실험 조건을 바탕으로 하였을 때, 대체적으로 기하표준편차가 1.3 이하의 단분산 분포를 갖는 캡슐이 생성되나, 용매의 증발 속도와 고분자 물질의 확산 속도, 고분자의 사슬 결합과 Rayleigh 한계에 의한 쿨롱 분열 (Coulomb fission)이 캡슐 생성 확률(encapsulation efficiency)에 영향을 미치고 있음을 확인하였다. 최종적으로 실제 항암제로 적용되고 있는 paclitaxel 과 doxorubicin을 멀티-쉘 캡슐에 함유하여 제조하고 이들의 약물방출 특성을 살펴본 결과, 3중 쉘 구조로 이루어진 약물 전달체는 단일 쉘 혹은 2중 쉘 캡슐에 비하여 초기 파열 방출(initial burst release)이 현저하게 감소된다는 것을 관찰하였고, 캡슐의 크기나 쉘의 두께 조절을 통하여 두 가지 약물의 독립적인 제어 방출이 가능하며, 특히 최외각 쉘의 두께를 제어함으로써 캡슐의 부품(swelling) 현상이나 대면적 침식(bulk erosion)을 조절할 수 있다는 것을 검증함으로써, 향후 약물 전달 시스템에 대한 멀티-쉘 캡슐의 응용 가능성을 살펴볼 수 있었다.

서지기타정보

서지기타정보
청구기호 {DME 11049
형태사항 viii, 113 p. : 삽도 ; 30 cm
언어 한국어
일반주기 저자명의 영문표기 : Woo-Jin Kim
지도교수의 한글표기 : 김상수
지도교수의 영문표기 : Sang-Soo Kim
학위논문 학위논문(박사) - 한국과학기술원 : 기계공학전공,
서지주기 참고문헌 : p.100-105
주제 3종 유체 정전분무
멀티-쉘 캡슐
생분해성 고분자
약물제어방출
Triaxial electrospray
Multi-shell capsule
Biodegradable polymer
Controlled drug release
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