Phosphatidylinositol 3-kinase alpha (PI3Kα) is an important regulator of intracellular signaling pathway controlling various cellular functions such as cell growth, proliferation, differentiation, and survival. Since PI3K pathway is frequently up-regulated in human cancers, the inhibition of PI3Kα can be a promising approach to the cancer treatment. In studies toward identifying effective inhibitors of PI3K signaling cascade, we have designed and synthesized a series of imidazo[1,2-a]pyridine derivatives as PI3Kα inhibitors, guided by docking modeling. Herein, we explain our studies on the structure-activity relationship (SAR) at the variation of C3 and C6 positions of imidazo[1,2-a]pyridine scaffold, and illustrate the biological evaluation in antiproliferative and antiangiogenic activities on various cancer cell lines. Especially, N-(5-(3-(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-6-yl)pyridin-3-yl)benzenesulfonamide was identified as a highly potent PI3Kα inhibitor with an IC50 of 2 nM and good pharmacokinetic (PK) parameters and exhibited strong antiangiogenic effect on Huh-7 human hepatocarcinoma cells.
포스파티딜이노시톨 3-인산화효소 (Phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K)는 포스파티딜이노시톨 4,5-비스인산 (PIP₂)을 포스파티딜이노시톨 3,4,5-트리스인산 (PIP₃)으로 인산화시키는 반응을 촉매하는 지질 키나아제이다. PIP₃는 이차전령물질로, 세포 성장, 증식, 분화, 운동성 및 생존과 관련된 다양한 생리학적 과정을 조절한다. PI3K는 구조, 작용 기작, 기질 특이성에 근거하여 클래스 I, II, III로 구분된다. 클래스 IA PI3K는 3개의 촉매 도메인 (p110α, p110β, p110δ)으로 구성되며, 이들은 p85 조절 도메인을 통해 티로신 키나아제 수용체에 의해 활성화된다. 클래스 1B PI3K는 p110γ를 포함하며, 이는 G단백질 결합 수용체에 의해 활성화된다. p110α를 통한 세포 신호전달 경로는 인간 암세포에서 과다하게 활성화된다. 그리고 PI3K 세포 신호전달 경로가 비정상적으로 조절되면 PIP₃의 수치가 높아져 하위 효소인 Akt를 활성화시키고, 결과적으로 암, 면역 장애, 심혈관 장애에 영향을 미치게 된다. 게다가, p110α를 암호화하는 PIK3CA 유전자는 다양한 원발성 암에서 변이되어 과다 발현된다. 이러한 결과는 PI3Kα 세포 신호전달 경로를 저해하는 것이 암 치료를 위한 획기적인 방법일 수 있음을 시사한다. 우리는 PI3K 경로를 효과적으로 저해하기 위한 화합물을 찾아내기 위해 분자 모델링을 통하여 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체를 디자인하였고, 중합 반응과 스즈키 반응 등을 통해 다양한 화합물을 합성하였다. 그리고 합성한 화합물에 대하여 PI3Kα 저해 활성을 측정하였고, 이로부터 구조-활성 상관관계를 정립하였다. 또한 다양한 암세포에 대하여 생물학적 활성을 측정하였고, 합성한 이미다조피리딘 유도체가 세포 증식과 혈관 생성을 저해함을 확인하였다. 특히 N-(5-(3-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)피리딘-3-일)벤젠술폰아미드는 약물동력학적으로 좋은 결과를 보이고 간암에 탁월한 효능을 나타내므로, 최적화 과정을 통해 간암치료에 효과적인 화합물로 개발될 수 있으리라 기대된다.
